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As doenças neurodegenerativas e os transtornos depressivos estão entre os principais problemas de saúde pública da atualidade, afetando milhões de pessoas em todo o mundo e causando impactos significativos na qualidade de vida dos pacientes e de seus familiares. A doença de Alzheimer é a forma mais comum de demência e caracteriza-se pela perda progressiva da memória e do desempenho cognitivo. Já o transtorno depressivo maior é uma condição psiquiátrica complexa, associada a alterações do humor, comprometimento funcional e aumento da morbimortalidade. Embora a etiologia dessas doenças seja multifatorial, diversos estudos apontam o envolvimento de alterações nos sistemas monoaminérgicos, especialmente aqueles relacionados aos neurotransmissores serotonina, dopamina e noradrenalina.
As enzimas monoamina oxidase A (MAO-A) e monoamina oxidase B (MAO-B) são responsáveis pela degradação desses neurotransmissores e desempenham papel fundamental na regulação de suas concentrações no sistema nervoso central. A MAO-A está relacionada principalmente ao metabolismo da serotonina e da noradrenalina, sendo considerada um importante alvo terapêutico no tratamento da depressão. Por sua vez, a MAO-B está associada ao metabolismo da dopamina e ao aumento do estresse oxidativo neuronal, estando envolvida na progressão de doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson. Dessa forma, a inibição dessas enzimas constitui uma estratégia terapêutica consolidada para o tratamento de diferentes distúrbios neurológicos e psiquiátricos.
Apesar da disponibilidade de fármacos inibidores da MAO, como a selegilina, a rasagilina e a moclobemida, seu uso pode estar associado a limitações relacionadas à seletividade, interações medicamentosas e efeitos adversos. Assim, a busca por novas moléculas capazes de atuar sobre esses alvos biológicos permanece como uma importante área de investigação na Química Medicinal.
Nesse contexto, os compostos heterocíclicos destacam-se como importantes candidatos no desenvolvimento de novos fármacos. Entre eles, os núcleos imidazolidinediona (Hidantoína e 2-Tiohidantoína) e tiazolidinediona (Rodanina e 2,4-Tiazolidinediona) apresentam potencial farmacológico e características estruturais favoráveis à interação com diferentes alvos biológicos. Assim, em continuidade às pesquisas desenvolvidas pelo grupo LaQuiaBio, o presente projeto propõe a síntese de novos derivados desses heterociclos, visando à obtenção de compostos com potencial atividade inibitória sobre as enzimas MAO-A e MAO-B para aplicação no tratamento de transtornos depressivos e doenças neurodegenerativas.

O planejamento estrutural das substâncias será baseado em compostos descritos na literatura como inibidores das enzimas monoamina oxidase A (MAO-A) e monoamina oxidase B (MAO-B). A estratégia consiste na modificação estrutural dos núcleos imidazolidinediona e tiazolidinediona por meio da introdução de diferentes substituintes aromáticos e grupos N-alquilados, visando favorecer, em teoria, a interação das moléculas propostas com o sítio ativo das enzimas MAO e, consequentemente, potencializar sua atividade inibitória.
• Síntese dos derivados imidazolidinediona e tiazolidinediona por meio de reações de condensação de Knoevenagel entre diferentes aldeídos aromáticos substituídos e os respectivos núcleos heterocíclicos, obtendo uma série de intermediários estruturalmente diversificados;
• Síntese dos derivados N-substituídos a partir dos intermediários obtidos, empregando reações de N-alquilação com diferentes cloretos de benzila substituídos e brometo de propargila, visando ampliar a diversidade estrutural dos compostos sintetizados;
• Identificação e caracterização dos compostos heterocíclicos tiazolidinonas e imidazolidinonas sintetizados;
• Avaliação biológica in sílico, in vitro e in vivo dos compostos obtidos frente às enzimas MAO-A e MAO-B, com o objetivo de identificar moléculas com potencial atividade inibitória.

- Obtenção das séries de derivados imidazolidinediona e tiazolidinediona propostas por meio de metodologias sintéticas simples, reprodutíveis e com bons rendimentos;
- Caracterização estrutural dos compostos sintetizados por técnicas espectroscópicas e espectrométricas, incluindo Ressonância Magnética Nuclear (RMN) e Cromatografia Gasosa acoplada à Espectrometria de Massas (CG-EM);
- Estabelecimento de relações entre as modificações estruturais introduzidas nos compostos sintetizados e sua atividade biológica, contribuindo para estudos de relação estrutura-atividade (estudo in sílico);
- Avaliação da atividade biológica (in vitro e in vivo) dos compostos frente às enzimas MAO-A e MAO-B, visando identificar moléculas com potencial atividade inibitória e seletividade;
- Divulgação dos resultados por meio da publicação de artigos científicos em periódicos especializados na área de Química Medicinal e/ou depósito de pedido de patente;
- Apresentação dos resultados em eventos científicos, como a Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química (SBQ)
- Formação, por meio da orientação e coorientação de alunos de graduação e pós-graduação vinculados ao Laboratório de Química Aplicada a Bioativos (LaQuiaBio).

Os resultados provenientes do estudo proposto permitirão traçar uma relação estrutura-atividade dos derivados de imidazolidinediona e tiazolidinediona, fornecendo subsídios para o planejamento de novas moléculas com potencial inibitório frente às enzimas MAO-A e MAO-B. Além disso, busca-se identificar substâncias com atividade biológica relevante para a continuidade dos estudos farmacológicos e para futuras investigações envolvendo a otimização estrutural e o aumento de escala sintética.
Além da contribuição científica para a área de Química Medicinal, o desenvolvimento do projeto permitirá a formação qualificada de recursos humanos em nível de graduação e pós-graduação, o fortalecimento da colaboração com o grupo de pesquisa do Laboratório de Bioquímica e Neurofarmacologia Molecular (LABIONEM) da UFPel e o crescimento do Programa de Pós-Graduação em Bioquímica e Bioprospecção (PPGBBio) da UFPel.