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A depressão é uma doença mental crônica e recorrente encontrada em todos os lugares do mundo.
Boa parte da população apresenta ou já apresentou sintomas depressivos. Segundo dados da
Organização Pan-Americana da Saúde (OPAS)/ Organização Mundial da Saúde (OMS) (2020), cerca
de 280 milhões de pessoas sofrem de depressão. Dados atuais publicados pela OMS (2022) mostram
que com o período pandêmico vivido desde o início do ano de 2020 houve um aumento de 25% nos
casos de depressão e ansiedade. Por se tratar de um distúrbio multifatorial, as condições de vida e
exigências dos protocolos de segurança para COVID-19, como isolamento social, medo de infecção,
morte de entes queridos, dentre outros fatores como desemprego e problemas financeiros foram
fatores estressores e suficientes para desencadear este aumento dos casos de depressão. O Brasil
ocupa o segundo lugar no ranking de países com maior índice de depressão nas Américas, com 5,8%
de sua população sofrendo com esta patologia. As mulheres apresentam um risco maior de
surgimento de depressão, com variação de 10-25%, enquanto os homens apresentam um intervalo
menor, de 5-12% (APA, 1994). Outro fator contribuinte para o aumento no número de casos de
depressão é a falta de conscientização e busca por tratamento adequado. O preconceito e falta de
conhecimento em assuntos referentes a patologias neurais ainda é de grande contribuição para o
aumento deste problema social.
Os principais sintomas descritos pelo Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, quarta
edição (DSM-IV) para um quadro depressivo são alterações de apetite, sono, libido e demais
atividades que outrora trariam prazer, sentimento de culpa e até mesmo pensamentos suicidas. A
depressão é um transtorno incapacitante e, segundo dados da OMS, a segunda patologia que mais
causa morte no mundo.
Eventos estressores que ocorrem ao longo da vida podem se tornar um fator ambiental capaz de
gerar um quadro depressivo. Esta afirmação tem como base o levantamento realizado por Post
(1992) que verificou que aproximadamente 60% dos casos de depressão descritos são de
procedência de fatores estressantes, principalmente psicossociais. A exposição persistente a
estressores resulta numa ativação excessiva do eixo HPA com consequente liberação aumentada de
glicocorticoides, hormônios relacionados à resposta ao estresse, mas que, em quantidades
alteradas, se relacionam à fenótipos depressivos. (COLEMAN, 2006).
A fisiopatologia da depressão é complexa e ainda não é totalmente compreendida. Uma das teorias
existentes para a explicação da depressão é a teoria monoaminérgica. Esta teoria postula que o
distúrbio depressivo é causado por uma diminuição da função das monoaminas biológicas no
cérebro. Apesar do avanço da compreensão da patogênese da depressão, grande parte dos
fármacos ainda atuam na regulação do sistema de monoaminas. Entretanto, os antidepressivos
disponíveis têm mostrado uma taxa moderada de resposta, com aproximadamente 30% a 40% dos
pacientes não respondendo ao tratamento, além da longa latência para o início do efeito clínico
(HOLTZHEIMER; MAYBERG, 2011).
Para a diminuição ou resolução deste problema, se faz necessário o estudo de novos fármacos que
possam ser utilizados como novas opções no tratamento da depressão. Recentemente foi
sintetizado uma nova classe de compostos 1,2,3-triazoil-acetofenonas, com a finalidade de testá-las
pré-clinicamente em modelos de depressão em roedores. Um teste de docagem molecular foi
realizado para selecionar as 3 moléculas com maior probabilidade de inibição da enzima MAO e a
ETAP demonstrou inibir a MAO-A com boa eficácia. Após uma série de análises in vivo, foi
constatado um efeito do tipo antidepressivo na dose de 1 mg/kg e avaliado o efeito nos sistemas
serotoninérgico, noradrenérgico e dopaminérgico identificando uma provável ação pelos receptores serotoninérgicos 5-HT2A/2C e 5-HT4; receptores noradrenérgico α1, α2 e β; receptores
dopaminérgicos D1 e D2, pela redução do efeito do tipo antidepressivo apresentada anteriormente
quando utilizados antagonistas específicos destes receptores. Para uma melhor compreensão do
mecanismo de ação desta molécula, testes devem ser realizados para avaliar o efeito da ETAP com
indução de fenótipo depressivo via estresse. Para seguir o modelo testado para os sistemas
monoaminérgicos, serão utilizados camundongos machos para a avaliação do efeito da ETAP com o
estresse uma vez que o estudo com machos se mostrou eficaz para a avaliação do envolvimento da
ETAP com os diferentes sistemas. A escolha dos animais machos foi feita para evitar toda e qualquer
interferência dos ciclos hormonais observados nas fêmeas com os resultados obtidos. Desta forma,
a proposta deste projeto justifica-se pela necessidade de desenvolver novas ferramentas
farmacológicas com potencial terapêutico para a depressão.

Testes Comportamentais
Serão realizados o teste do campo aberto (TCA), para a avaliação da atividade locomotora e
exploratória dos animais, os testes de preferência a sacarose (TPS), teste de borrifagem de solução
sacarose (TBS), teste do nado forçado (TNF) e teste de suspensão pela cauda (TSC), para avaliação
do comportamento do tipo depressivo dos animas.
Teste do campo aberto (TCA)
A fim de descartar qualquer efeito de um possível déficit locomotor causado pelos tratamentos nos
testes de comportamento depressivo, 4 minutos antes de cada TSC realizado os camundongos serão
avaliados no teste do campo aberto, conforme Walsh e Cummins, 1976. (os animais passarão pelo
TCA sempre anteriormente a testes comportamentais para depressão)
Teste de Preferência a Sacarose (TPS)
O TPS será utilizado para a avaliação do efeito do tipo antidepressivo da ETAP, via anedonia, frente
aos diferentes estressores utilizados nos modelos pré-clínicos. Os animais serão expostos aos
diferentes estressores descritos no item 9 e, posteriormente, tratados com ETAP (1 mg/kg, i.g.) a
fim de avaliar a interação da molécula com o estresse. O TNF será realizado seguindo a metodologia
descrita por Liu et al. (2018).
Testes Comportamentais
Serão realizados o teste do campo aberto (TCA), para a avaliação da atividade locomotora e
exploratória dos animais, os testes de preferência a sacarose (TPS), teste de borrifagem de solução
sacarose (TBS), teste do nado forçado (TNF) e teste de suspensão pela cauda (TSC), para avaliação
do comportamento do tipo depressivo dos animas.
Teste do campo aberto (TCA)
A fim de descartar qualquer efeito de um possível déficit locomotor causado pelos tratamentos nos
testes de comportamento depressivo, 4 minutos antes de cada TSC realizado os camundongos serão
avaliados no teste do campo aberto, conforme Walsh e Cummins, 1976. (os animais passarão pelo
TCA sempre anteriormente a testes comportamentais para depressão)
Teste de Preferência a Sacarose (TPS)
O TPS será utilizado para a avaliação do efeito do tipo antidepressivo da ETAP, via anedonia, frente
aos diferentes estressores utilizados nos modelos pré-clínicos. Os animais serão expostos aos
diferentes estressores descritos no item 9 e, posteriormente, tratados com ETAP (1 mg/kg, i.g.) a
fim de avaliar a interação da molécula com o estresse. O TNF será realizado seguindo a metodologia
descrita por Liu et al. (2018)
Teste de Borrifagem de Solução Sacarose (TBS)
O TBS será utilizado para a avaliação do efeito do tipo antidepressivo da ETAP, via apatia, frente aos
diferentes estressores utilizados nos modelos pré-clínicos. Os animais serão expostos aos diferentes
estressores descritos no item 9 e, posteriormente, tratados com ETAP (1 mg/kg, i.g.) a fim de avaliar
a interação da molécula com o estresse. O TNF será realizado seguindo a metodologia descrita por
Freitas et al. (2014).
Teste do nado forçado (TNF)
O TNF será utilizado para a avaliação do efeito do tipo antidepressivo da ETAP, via desespero, frente
aos diferentes estressores utilizados nos modelos pré-clínicos. Os animais serão expostos aos
diferentes estressores descritos no item 9.7 e, posteriormente, tratados com ETAP (1 mg/kg, i.g.) a
fim de avaliar a interação da molécula com o estresse. O TNF será realizado seguindo a metodologia
descrita por Porsolt et al. (1977).
Teste de suspensão da cauda (TSC)
O TSC será utilizado para a avaliação do efeito do tipo antidepressivo da ETAP, via desespero, frente
aos diferentes estressores utilizados nos modelos pré-clínicos. Os animais serão expostos aos
diferentes estressores descritos no item 9.7 e, posteriormente, tratados com ETAP (1 mg/kg, i.g.) a
fim de avaliar a interação da molécula com o estresse. O TSC será realizado seguindo a metodologia
descrita por Steru et al. (1985).
O papel estresse no efeito do tipo antidepressivo da ETAP
Para avaliar o efeito do estresse no efeito do tipo antidepressivo da ETAP, diferentes grupos de
animais serão expostos a diferentes estressores durante os protocolos descritos no item 9.7. Para o
modelo de estresse agudo por contenção, a ETAP na dose de 1mg/kg será administrada via i.g. 10
minutos após a finalização do processo de contenção. Para o primeiro grupo, 26 minutos após a
administração de ETAP será realizado o TCA e, após 30 minutos da administração de ETAP, será
realizado o TNF. Para o segundo grupo, 30 minutos após a administração de ETAP será realizado o
TSC e, após 36 minutos da administração da ETAP, será realizado o TBS. Para o modelo EMCI, a ETAP
na dose de 1 mg/kg será administrada via i.g. será administrada 30 minutos antes de cada estressor.
Os testes comportamentais serão realizados conforme desenho experimental descrito no item
9.7.2.
Testes Ex vivo
Análise dos níveis de corticosterona
Na análise ex vivo para a verificação do efeito da ETAP (1 mg/kg, i.g.) frente ao estresse, serão
quantificados os níveis de corticosterona no córtex pré-frontal e hipocampo dos animais tratados.
Os animais serão eutanasiados e terão os cérebros dissecados imediatamente após a finalização do último teste comportamental realizado. As amostras serão mantidas a -80ºC até realização das
análises.
Análise da peroxidação lipídica
Na análise ex vivo para a verificação do efeito da ETAP (1 mg/kg, i.g.) na peroxidação lipídica frente
aos estressores utilizados, será realizada a técnica TBARS no córtex pré-frontal e hipocampo dos
animais tratados. Os animais serão eutanasiados e terão os cérebros dissecados imediatamente
após a finalização do último teste comportamental realizado. As amostras serão mantidas a -80ºC
até realização das análises.
Análise da neuroinflamação
Na análise ex vivo para a verificação do efeito da ETAP (1 mg/kg, i.g.) na neuroinflamação frente aos
estressores utilizados, serão quantificados os níveis das citocinas pró-inflamatórias IL-6 e TNF-α no
córtex pré-frontal e hipocampo dos animais tratados. Os animais serão eutanasiados e terão os
cérebros dissecados imediatamente após a finalização do último teste comportamental realizado.
As amostras serão mantidas a -80ºC até realização das análises.
Análise da neuroplasticidade
Na análise ex vivo para a verificação do efeito da ETAP (1 mg/kgi.g.) na neuroplasticidade frente aos
estressores utilizados, será quantificado o nível de BDNF no córtex pré-frontal e hipocampo dos
animais tratados. Os animais serão eutanasiados e terão os cérebros dissecados imediatamente
após a finalização do último teste comportamental realizado. As amostras serão mantidas a -80ºC
até realização das análises.

Espera-se com este projeto melhorar o entendimento a cerca do efeito antidepressivo da ETAP, a fim de desenvolver novas alternativas terapêuticas para a depressão. Este projeto também contribuirá para formação de recursos humanos qualificados.