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15/06/2019 - 15/06/2022

Ciências Biológicas - Bioquímica

Compostos heterocíclicos contendo nitrogênio têm apresentado grande potencial em termos de efeitos biológicos. Dentre estes destacam-se os compostos contendo o núcleo indolizina, os quais têm demonstrado efeito antioxidante, anti-inflamatório e antimicrobiano, dentre outros. Apesar disso, o potencial farmacológico dos mesmos ainda é pouco explorado. Paralelamente, compostos organocalcogênios têm apresentado diversas propriedades farmacológicas, entre elas efeito do tipo antidepressivo. A depressão é uma condição clínica que necessita bastante atenção uma vez que diminui drasticamente a qualidade de vida de seus portadores e os tratamentos disponíveis não apresentam a eficácia desejada, e ainda provocam diversos efeitos colaterais. A disfunção do sistema serotoninérgico está intimamente relacionada com a patogênese da depressão. Neste sentido, este projeto tem como objetivo testar o efeito de compostos orgânicos sintéticos contendo o núcleo indolizina, bem como os calcogênios selênio ou enxofre, em modelos de depressão em camundongos e investigar o mecanismo de ação das mesmas. Uma série de calcogenoindolizinas serão testadas como scavenger dos radicais DPPH e ABTS, contra a peroxidação lipídica induzida por nitroprussiato de sódio e na atividade da enzima monoamino-oxidase (MAO) em homogeneizado de cérebro de camundongos. A partir do resultado destes testes uma calcogenoindolizina será selecionada para os testes comportamentais. Será realizada uma curva de tempo-resposta da calcogenoindolizina selecionada no teste do nado forçado (TNF), para avaliar seu efeito do tipo antidepressivo. Posteriormente, será realizada uma curva dose-resposta da calcogenoindolizina selecionada no TNF e no teste de suspensão da cauda (TSC). A fluoxetina será utilizada como controle positivo. Para avaliar o envolvimento do sistema serotoninérgico no efeito do tipo antidepressivo da calcogenoindolizina, diferentes grupos de animais serão tratados com antagonistas dos receptores serotoninérgicos 5-HT1A, 5-HT2A/2C, 5-HT3 antes da administração da calcogenoindolizina. Posteriormente, o comportamento dos animais será avaliado no TNF. Diferentes grupos de animais serão tratados com uma dose efetiva da calcogenoindolizina e então a atividade da MAO cerebral será avaliada ex vivo. Por fim, será realizado um teste de toxicidade da calcogenoindolizina em camundongos após uma dose elevada de 300 mg/kg, onde será observada a letalidade até 14 dias e os níveis plasmáticos de AST, ALT e ureia.