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01/09/2011 - 01/09/2013

Ciências da Saúde - Medicina - Cancerologia

Os tumores primários do sistema nervoso central (SNC) estão entre as mais prevalentes neoplasias sólidas, representando uma das causas mais importantes de mortalidade por câncer antes dos 15 anos de idade (Baylei et al., 1995). Dentre os vários tipos de tumores do SNC, os gliomas são os mais freqüentes (Kleihues e Cavenee, 2000). A forma mais maligna dos gliomas é o glioblastoma multiforme (GBM), que é um dos tumores mais agressivos, com uma sobrevivência média inferior a um ano (Holland, 2001; Maher et al, 2001). Os GBM apresentam características patológicas heterogêneas, as quais constituem o maior obstáculo para o manejo terapêutico desses tumores. A cirurgia representa o tratamento de primeira escolha, seguida de radioterapia e/ou quimioterapia pós-operatória (Mazeron e Kantor, 1998). Contudo, estes agentes demonstram eficácia limitada, principalmente pela ausência de especificidade terapêutica das drogas citotóxicas contra tais neoplasias, além da quimiorresistência intrínseca destes tumores e da baixa tolerância do tecido normal aos efeitos tóxicos decorrentes da terapia (Mousseau et al, 1993). Dessa forma, agentes efetivos ainda não são disponíveis, tornando necessária a caracterização de novos alvos biológicos que possam interferir no crescimento dos gliomas ou aumentar a eficácia da quimioterapia clássica, proporcionando novas alternativas para os pacientes. Um conjunto de evidências aponta para o envolvimento do sistema purinérgico na progressão de diversos tipos de tumores, incluindo os gliomas (White and Burnstock, 2006; Braganhol el al, 2009). Nucleotídeos e nucleosídeos extracelulares, como o ATP e a adenosina são potentes moléculas de sinalização que, por meio da ativação de receptores purinérgicos, modulam eventos de proliferação, diferenciação, morte celular e controle da resposta inflamatória. Recentemente foi mostrado que o ATP e a adenosina acumulam no insterstício tumoral, podendo mediar uma série de sinalizações que protegem os tumores do ataque imune e que estimulam o avanço tumoral (Pellegatti et al, 2008; Latini e Pedata, 2001). Um importante fator que controla a resposta mediada por nucleotídeos/nucleosídeos é o metabolismo extracelular dos mesmos por ectonucleotidases. As ecto-nucleosídeo-trifosfato-difosfohidrolases (E-NTPDases) e a ecto-5´-nucleotidase/CD73 são as enzimas dominantes na superfície das células e atuam de forma sequencial e integrada na hidrólise do ATP e geração de adenosina extracelular. A ecto-5’-NT/CD73 é a enzima chave na via de degradação dos nucleotídeos e é a principal fonte enzimática de adenosina no meio extracelular (Zimmermann, 1992). Além da função catalítica, tem-se mostrado que essa enzima está envolvida em interações célula-célula e célula-matriz (Fastbom et al, 1987; Vogel et al, 1991). Estudos indicam que a expressão da ecto-5’-NT/CD73 se encontra elevada em diferentes tipos de tumores, incluindo câncer de mama (Canbolat et al., 1996), melanoma (Sadej et al., 2006) e glioblastoma multiforme (Bardot et al., 1994, Wink et al, 2003b). O aumento da expressão dessa enzima está relacionado a processos de migração, invasão e neovascularização, dando suporte ao crescimento e a formação de metástases (Spychala, 2000; Wang et al, 2008). Assim, esse projeto de pesquisa vem propor a utilização da ecto-5´-nucleotidase/CD73 como um novo alvo terapêutico para o tratamento dos gliomas. Mediante abordagens in vitro, contemplaremos o envolvimento da ecto-5’-NT/CD73 sobre a proliferação de gliomas em cultura e em modelo de implante de glioma em animais. Para tanto, os gliomas serão tratados com o inibidor seletivo da ecto-5’-NT/CD73, APCP (α,β-methileno-ADP) ou com formulações em lipossomas contendo sequências de RNA de interferência para essa enzima. Dessa forma, a utilização da ecto-5’-NT/CD73 como novo alvo terapêutico poderá ser útil em terapias combinadas com fármacos já estabelecidos, como o Temodal. Além disso, a aplicação de formulação em lipossomas favorecerá a penetração intracelular do siRNA, bem como o seu direcionamento para as células tumorais, aumentando a seletividade. A expectativa é que a inibição da atividade e expressão dessa enzima utilizando ferramentas farmacológicas e de silenciamento da expressão gênica possam modular negativamente o crescimento dos gliomas. Portanto, este projeto pode contribuir com uma nova proposta de terapia antiglioma que também poderá ser útil para o tratamento de outras neoplasias que envolvem a participação do sistema purinérgico.