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01/03/2012 - 02/03/2014

Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquimica e Molecular

Gliomas são a forma mais comum e devastadora de tumores cerebrais (Dai e Holland, 2001). O prognóstico para pacientes com esse tipo de tumor é péssimo e, apesar de intensos esforços em desenvolver novas terapias, agentes efetivos ainda não estão disponíveis (Konopka e Bonni, 2003). Uma das características mais marcantes dos gliomas é o seu elevado grau de proliferação e invasão, onde a presença de um microambiente inflamatório pode estar correlacionada com a progressão dos mesmos (Demuth et al, 2004). Os mecanismos que correlacionam imunidade inata, inflamação e câncer ainda são pouco claros, porém estudos apontam que a produção de citocinas pelas células imunes ativadas e a ativação de toll-like receptors (TLR) presentes nas células tumorais podem mediar a comunicação entre os diferentes sistemas. De fato, a expressão de TLRs tem sido relacionada com o aumento da malignidade e da resistência a quimio/radioterapia em diversos tumores (Chen et al, 2008). Entre os diferentes subtipos de TLRs, estudos sugerem que TLR-4, o qual é ativado por LPS, desempenha função importante no avanço dos gliomas (Hoelzinger et al, 2007). Diferentes vias de sinalização, incluindo o sistema purinérgico, orquestram o funcionamento do sistema imune (Zhang et al, 2008). Os nucleotídeos extracelulares atuam como sinalizadores endógenos de injúrias exercendo efeitos sobre a resposta inflamatória (Zhang et al, 2008). O ATP liberado do espaço intracelular em resposta a um dano, rapidamente alerta o sistema imune para a injúria celular (Bours et al, 2006). O ATP está envolvido em diversas funções do sistema imune como produção de citocinas e recrutamento de células imunes para os sítios de injúria (Langston et al., 2003; Ventura et al, 1991;1995). A adenosina também é considerada uma molécula sinalizadora de dano celular, porém com ações contrárias as do ATP, mediando uma resposta imunossupressora, importante para proteger os tumores do ataque imune (Bours et al, 2006; Sitkovsky e Ohta, 2005). Além disso, o ATP e a adenosina modulam positivamente o crescimento tumoral, estando envolvidos em processos de morte, proliferação celular e angiogênese. Os efeitos biológicos dos nucleosídeos e nucleotídeos são exercidos através da sensibilização de purinoreceptores (Burnstock, 1976, 1978). As concentrações dos nucleotídeos no compartimento extracelular são controladas por ectoenzimas que catalisam a sua interconversão. As ectonucleotidases, através de reações sucessivas, constituem uma cascata enzimática altamente eficiente, hábil em controlar a concentração e o tempo em que essas moléculas sinalizadoras permanecem no espaço extracelular (Zimmermann, 2001).