Nome do Projeto
ESTUDO DO ENVOLVIMENTO DOS TOLL-LIKE RECEPTORS (TLRs) NA QUIMIORESISTÊNCIA EM GLIOMAS
Ênfase
PESQUISA
Data inicial - Data final
01/05/2013 - 02/05/2015
Unidade de Origem
Área CNPq
Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquimica e Molecular
Resumo
O glioblastoma multiforme (GBM) representa a forma mais comum e devastadora de tumor cerebral primário, caracterizado pelo elevado grau de proliferação e invasão, o que constitui em uma das principais causas de falência do tratamento e de elevadas taxas de mortalidade (Huse e Holland, 2010). A cirurgia representa o tratamento de primeira escolha, seguida de radioterapia e/ou quimioterapia utilizando como fármaco o agente alquilante de DNA temozolomida (TMZ) (Huse e Holland, 2010) . Contudo, essas estratégias terapêuticas demonstram eficácia limitada e o sucesso do tratamento esbarra na resistência a TMZ desenvolvida por esses tumores. Assim, a quimioresistência constitui um grande desafio para o manejo clínico dos pacientes e uma das principais causas da baixa taxa de sobrevida que fica em torno de 12 meses após o diagnóstico (Phillips et al, 2006). Dessa forma, a terapia é apenas paliativa e agentes efetivos ainda não são disponíveis, tornando necessária a caracterização de novos alvos biológicos ou vias de sinalização que possam interferir no processo de resistência a TMZ, proporcionando um melhor prognóstico para os pacientes. A relação entre câncer e inflamação tem sido foco de muitas investigações. Esses estudos indicam que além da presença de mutações e/ou deleção de genes que controlam a divisão, diferenciação e morte celular, a participação de um microambiente inflamatório, composto por citocinas, fatores de crescimento, células imunes e ligantes de receptores do tipo Toll (TLRs) é essencial para a progressão tumoral e quimioresistência (Mantovani, 2009). De fato, os TLRs, os quais desempenham uma função crítica na resposta imune inata e nos processos de reconstituição tecidual, atuam como sensores de superfície que podem ativar as vias de proliferação e quimioresistência, bem como regular a infiltração de células imunes, as quais sustentarão a progressão tumoral. Além de reconhecer ligantes exógenos, os TLRs também podem ser ativados por ligantes endógenos como células em processo de necrose/apoptose, glutamato e ATP, os quais são responsáveis por desencadear uma resposta inflamatória asséptica (Chen et al, 2008; Pineau e Lacroix, 2009). Em geral, a ativação de TLRs resulta em modulação positiva da via do NF-kB, promovendo a liberação de uma variedade de fatores de crescimento, metaloproteinases e citocinas pró-inflamatórias, além de mediar um aumento da expressão das proteinas anti-apoptóticas e de inibir as pró-apoptóticas (Kreuz et al, 2004). Nesse contexto, a ativação de TLRs em células tumorais pode representar uma via adicional de modulação da via do NF-kB. Considerando que a progressão do GBM resulta em extensiva morte celular e que esse processo modula positivamente os TLRs, nós propomos que a ativação de TLRs tanto nas células tumorais como nas células imunes associadas ao tumor pode contribuir para a sobrevivência das células tumorais e para a regulação da resposta imune no microambiente tumoral, recrutamento e modulação do fenótipo de macrófagos. Em conjunto, esses eventos celulares podem resultar em quimioresistência. Assim, o objetivo dessa proposta é avaliar a participação dos TLRs na quimioresistência em gliomas. Para tanto, será desenvolvido no laboratório duas linhagens de gliomas, uma de camundongos e outra de humanos, resistentes a TMZ as quais serão utilizadas para a realização dos experimentos. Mediante abordagens in vitro e in vivo, contemplaremos o envolvimento dos TLRs sobre diferentes aspectos: (1) avaliaremos a participação dos TLRs sobre parâmetros proliferativos em gliomas sensíveis ou resistentes a TMZ; (2) investigaremos a influência dos TLRs na comunicação entre gliomas e macrófagos por meio da exposição da cultura de macrófagos ao meio condicionado de gliomas sensíveis ou resistentes a TMZ e, finalmente, (3) investigaremos a participação dos TLRs no crescimento in vivo de gliomas, utilizando o modelo de implante de células tumorais em modelo animal. Considerando que as vias de sinalização envolvidas na resistência extrínseca a TMZ em gliomas são pouco conhecidas e constituem um desafio para o tratamento dos pacientes e, ainda, que dados da literatura apontam o processo inflamatório como alvo de intervenção em tumores (Sampedro et al, 2011), a expectativa desse estudo é caracterizar a via de sinalização dos TLRs como um mecanismo importante na quimioresistência em gliomas. Dessa forma, estratégias para inibir a ativação desses receptores poderiam ser úteis para contornar o problema da quimioresistência, sensibilizar as células tumorais para a apoptose e, consequentemente, aumentar a sobrevida dos pacientes. Portanto, este projeto pode contribuir com uma nova proposta de terapia antiglioma que também poderá ser útil para o tratamento de outras neoplasias que envolvem a participação do sistema inflamatório.

Objetivo Geral

Avaliar a participação dos receptores do tipo Toll (TLR) na quimioresistência em gliomas.

Equipe do Projeto

NomeCH SemanalData inicialData final
05
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CARLUS AUGUSTU TAVARES DO COUTO201/05/201305/03/2015
FATIMA TEREZA ALVES BEIRA301/05/201304/03/2015
FERNANDA CARDOSO TEIXEIRA201/05/201304/03/2015
JULIANA HOFSTÄTTER AZAMBUJA501/05/201304/03/2015
JULIANA HOFSTÄTTER AZAMBUJA1201/08/201331/07/2014
KENNIA DE CASSIA ARAUJO GALDINO1201/08/201328/02/2014
NATHALIA STARK PEDRA1201/03/201431/07/2014
ROSELIA MARIA SPANEVELLO101/05/201304/03/2015

Fontes Financiadoras

Sigla / NomeValorAdministrador
CAPESR$ 1.000,00

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