Nome do Projeto
PERFIL METILÔMICO E BIOMARCADORES INFLAMATÓRIOS NA PREDIÇÃO DA RESPOSTA A ESCETAMINA: ESTUDO EXPLORATÓRIO COM SUBAMOSTRA DE PACIENTES COM DEPRESSÃO SEVERA E RESISTENTE AO TRATAMENTO
Ênfase
Pesquisa
Data inicial - Data final
30/06/2026 - 30/06/2028
Unidade de Origem
Coordenador Atual
Área CNPq
Ciências da Saúde
Resumo
O Transtorno Depressivo Maior (TDM) constitui a principal causa de incapacidade global,
apresentando elevada prevalência no Brasil, especialmente no Rio Grande do Sul, região que concentra as
maiores taxas de depressão autorreferida e tentativas de suicídio. Entre os casos mais graves, destaca-se a
Depressão Severa Resistente ao Tratamento (DRT), condição de alta complexidade clínica, marcada por
refratariedade a terapias convencionais, maior risco de suicídio e expressivo impacto socioeconômico.
Evidências recentes indicam que a fisiopatologia da DRT envolve interações complexas entre fatores
genéticos, epigenéticos e imunoinflamatórios, culminando em alterações de diferentes sistemas de
neurotransmissores, plasticidade sináptica e neurotróficos. Dentre esses mecanismos, alterações de
metilação do DNA vêm sendo reconhecidas como moduladores críticos da expressão gênica em vias
associadas à resposta ao estresse, neuroplasticidade e inflamação. A metilação global do DNA, por sua vez,
desponta como um biomarcador dinâmico e potencial ferramenta de predição terapêutica, especialmente
quando integrada a marcadores periféricos inflamatórios. Nos últimos anos, a escetamina, enantiômero da
cetamina e antagonista do receptor NMDA, emergiu como um tratamento inovador para a DRT,
demonstrando resposta antidepressiva rápida e efeito anti-inflamatório. Contudo, apenas cerca de 30% dos
pacientes alcançam remissão, ressaltando a necessidade de identificar preditores biológicos confiáveis de
resposta terapêutica. Nesse contexto, o presente projeto propõe, de forma inédita no Brasil: a) Comparar os
perfis de metilação global do DNA e de biomarcadores inflamatórios entre uma subamostra de pacientes
com DRT e controles saudáveis; e b) Descrever os padrões metilômicos associados à resposta terapêutica
(pacientes respondedores, respondedores parciais e não respondedores) ao tratamento com escetamina
intravenosa. Este projeto será realizado com uma subamostra de pacientes que estão sendo recrutados e
vêm participando de um estudo retrospectivo observacional multicêntrico que se encontra aprovado junto
ao CEP/FAMED - UFPel sob CAAE número 79930424.0.1001.5317. Destacamos que a metodologia desta
proposta é inédita e não está contemplada no projeto em andamento. A integração desses dados visa
identificar biomarcadores epigenético-inflamatórios preditivos da resposta à escetamina, contribuindo para
o avanço da medicina de precisão em psiquiatria, a redução de custos terapêuticos e o fortalecimento da
autonomia científica e tecnológica nacional.
Objetivo Geral
São objetivos gerais do estudo: a) Comparar os perfis de metilação global do DNA e de
biomarcadores inflamatórios entre uma subamostra de pacientes com Depressão Severa Resistente ao
Tratamento (DRT) e controles saudáveis; e b) Descrever os padrões metilômicos associados à resposta
terapêutica (pacientes respondedores, respondedores parciais e não respondedores) ao tratamento com
escetamina intravenosa.
biomarcadores inflamatórios entre uma subamostra de pacientes com Depressão Severa Resistente ao
Tratamento (DRT) e controles saudáveis; e b) Descrever os padrões metilômicos associados à resposta
terapêutica (pacientes respondedores, respondedores parciais e não respondedores) ao tratamento com
escetamina intravenosa.
Justificativa
A integração de marcadores clínicos com dados biológicos, em especial biomarcadores neurais e epigenéticos, configura uma estratégia promissora para o avanço da medicina de precisão em psiquiatria. Dada a elevada prevalência e o impacto clínico, social e econômico da DRT severa, torna-se fundamental aprofundar o conhecimento sobre seus mecanismos fisiopatológicos, identificando fatores que determinam suscetibilidade, desenvolvimento e resposta terapêutica. Embora a escetamina intravenosa represente um avanço importante, apenas cerca de 30% dos pacientes alcançam remissão após seis sessões, o que reforça a necessidade de identificar preditores confiáveis de resposta.
Metodologia
Nesse contexto, o presente projeto propõe, de forma inédita no Brasil, caracterizar genes candidatos para
predição da resposta à escetamina por meio da análise metilômica global do DNA (usando a tecnologia
Illumina Infinium Human Methylation BeadChip) em uma subamostra de pacientes com DRT severa,
estratificados em respondedores, respondedores parciais e não respondedores, comparados a controles
saudáveis. Adicionalmente, será avaliada a associação entre perfis de metilação e biomarcadores
inflamatórios periféricos (utilizando a tecnologia de screening multiplex de citocinas).
predição da resposta à escetamina por meio da análise metilômica global do DNA (usando a tecnologia
Illumina Infinium Human Methylation BeadChip) em uma subamostra de pacientes com DRT severa,
estratificados em respondedores, respondedores parciais e não respondedores, comparados a controles
saudáveis. Adicionalmente, será avaliada a associação entre perfis de metilação e biomarcadores
inflamatórios periféricos (utilizando a tecnologia de screening multiplex de citocinas).
Indicadores, Metas e Resultados
1. Identificar loci diferencialmente metilados entre pacientes e controles, construindo um
mapa preliminar de alterações epigenéticas associadas ao estado patológico e a resposta
a escetamina intravenosa;
2. Quantificar alterações significativas nos biomarcadores inflamatórios antes e após o
tratamento, estabelecendo padrões relacionados ao desfecho clínico;
3. Determinar correlações entre perfis de metilação, marcadores inflamatórios e resposta
clínica, identificando fatores moduladores de resposta terapêutica;
4. Categorizar genes diferentemente metilados por vias biológicas, processos celulares e
fenótipos atribuindo significado funcional às alterações observadas.
5. Definir um painel de biomarcadores candidatos (epigenéticos e inflamatórios) com
potencial para prever resposta clínica à escetamina intravenosa e orientar estratégias
terapêuticas personalizadas.
6. Confirmar se os genes diferencialmente metilados identificados em nossa coorte
apresentam padrões consistentes em pelo menos um dataset público independente de
pacientes com DRT disponível no GEO, reforçando a reprodutibilidade e robustez dos
biomarcadores candidatos.
mapa preliminar de alterações epigenéticas associadas ao estado patológico e a resposta
a escetamina intravenosa;
2. Quantificar alterações significativas nos biomarcadores inflamatórios antes e após o
tratamento, estabelecendo padrões relacionados ao desfecho clínico;
3. Determinar correlações entre perfis de metilação, marcadores inflamatórios e resposta
clínica, identificando fatores moduladores de resposta terapêutica;
4. Categorizar genes diferentemente metilados por vias biológicas, processos celulares e
fenótipos atribuindo significado funcional às alterações observadas.
5. Definir um painel de biomarcadores candidatos (epigenéticos e inflamatórios) com
potencial para prever resposta clínica à escetamina intravenosa e orientar estratégias
terapêuticas personalizadas.
6. Confirmar se os genes diferencialmente metilados identificados em nossa coorte
apresentam padrões consistentes em pelo menos um dataset público independente de
pacientes com DRT disponível no GEO, reforçando a reprodutibilidade e robustez dos
biomarcadores candidatos.
Equipe do Projeto
| Nome | CH Semanal | Data inicial | Data final |
|---|---|---|---|
| KAWANA HARUMI MIZUNO | |||
| PAULO VICTOR SANTOS DE CARVALHO | |||
| ROBERTO FARINA DE ALMEIDA | 2 |