Nome do Projeto
Avaliação do efeito do tipo antidepressivo de 1,2,3-triazoil-acetofenonas em camundongos
Ênfase
Pesquisa
Data inicial - Data final
02/03/2020 - 02/03/2023
Unidade de Origem
Coordenador Atual
Área CNPq
Ciências Biológicas
Resumo
A depressão é uma condição clínica que atinge uma parcela significativa da população mundial e afeta de forma negativa a vida dos portadores desta patologia. O principal mecanismo patogênico proposto para a depressão está ligado ao déficit de neurotransmissores monoaminérgicos no sistema nervoso central, especialmente a serotonina (5-HT), sendo essa redução ocasionada por diferentes mecanismos. A 5-HT é responsável por diversas funções no organismo, entre essas o controle do humor. A monoamina oxidase (MAO) é a enzima responsável por degradar os neurotransmissores monoaminérgicos e apresenta-se sobre duas isoformas, denominadas MAO-A e MAO-B. Existem diversos fármacos disponíveis para o tratamento da depressão, com diferentes mecanismos de ação, embora todos esses fármacos ainda apresentem diversos efeitos adversos e muitos pacientes são refratários ao tratamento. Dentre os fármacos utilizados para o tratamento da depressão, estão os chamados inibidores da monoamina oxidase (IMAO), que são responsáveis por aumentar as concentrações de serotonina e outras monoaminas na fenda sináptica, reduzindo dessa forma os sintomas da doença. Baseando-se na necessidade do desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas para a depressão, torna-se importante a descoberta de novas moléculas com efeito antidepressivo que, além de reduzirem os sintomas, apresentem também menos efeitos colaterais se comparados aos fármacos já existentes. Este projeto tem como objetivo avaliar o possível efeito antidepressivo de recém-sintetizadas 1,2,3-triazoil-acetofenonas, através de estudos pré-clínicos. A partir de testes de docagem molecular, serão selecionadas as moléculas com maior probabilidade de inibição sobre as enzimas MAO-A e/ou MAO-B para testes in vitro de inibição destas enzimas. A molécula com maior efeito inibitório sobre a MAO-A e/ou MAO-B in vitro será utilizada para os testes in vivo. O efeito do tipo antidepressivo da 1,2,3-triazoil-acetofenona selecionada será avaliado através dos testes do nado forçado (TNF), suspensão da cauda (TSC) e teste do campo aberto (TCA) em camundongos. Inicialmente será realizada uma curva de dose-resposta da 1,2,3-triazoil-acetofenona selecionada nos testes de suspensão da cauda (TSC) e nado forçado (TNF), para avaliar seu efeito do tipo antidepressivo. Posteriormente, será realizada uma curva de tempo-resposta da 1,2,3-triazoil-acetofenona selecionada no TSC. O TCA será realizado previamente aos TNF e TSC, para avaliação da atividade locomotora dos animais. A fluoxetina será utilizada como controle positivo. Para avaliar o envolvimento do sistema serotoninérgico no efeito do tipo antidepressivo da 1,2,3-triazoil-acetofenona, diferentes grupos de animais serão tratados com antagonistas dos receptores serotoninérgicos 5-HT1A, 5-HT2A/2C e 5-HT3, bem como o inibidor da síntese de 5-HT, p-clorofenilalanina (p-CPA), antes da administração da 1,2,3-triazoil-acetofenona. Posteriormente, o comportamento dos animais será avaliado no TSC. Diferentes grupos de animais serão tratados com uma dose efetiva da 1,2,3-triazoil-acetofenona e então a atividade da MAO cerebral (A e B) será avaliada ex vivo. Por fim, será realizado um teste de toxicidade da 1,2,3-triazoil-acetofenona em camundongos fêmeas após uma dose elevada de 300 mg/kg, onde será observada a letalidade até 14 dias e os níveis plasmáticos de AST, ALT e ureia. Espera-se com este projeto encontrar uma nova droga com efeito do tipo antidepressivo.
Objetivo Geral
O objetivo geral deste projeto é avaliar o efeito do tipo antidepressivo de 1,2,3-triazoil-acetofenonas em camundongos.