Nome do Projeto
Análise de viés introduzido por ajuste estatístico por covariáveis herdáveis em estudos de randomização mendeliana
Ênfase
Pesquisa
Data inicial - Data final
20/08/2020 - 08/01/2021
Unidade de Origem
Coordenador Atual
Área CNPq
Multidisciplinar
Resumo
Randomização mendeliana é um tipo de análise de variáveis instrumentais, em que variantes genéticas associadas com uma determinada exposição são utilizadas como instrumentos desta exposição para investigar seu efeito causal sobre um ou mais desfechos de interesse. Ou seja, o objetivo da randomização mendeliana não é estudar aspectos genéticos de um determinado desfecho, mas sim utilizar a genética para fazer inferências mais robustas sobre os efeitos causais de um fator de risco modificável. Estudos de randomização mendeliana, especialmente o desenho de duas amostras, tem sido amplamente utilizado para estimar efeitos causais em estudos observacionais. O desenho de duas amostras tipicamente utiliza dados previamente gerados por estudos de associação amplo do genoma (GWAS). Isto torna o delineamento rápido e eficiente, mas também limita o estudo a dados já gerados. Isto é uma importante limitação na situação em que os dados foram gerados utilizando alguma estratégia analítica indesejável para fins de randomização mendeliana. Muitos dos grandes consórcios de GWAS têm realizado análises ajustando para covariáveis herdáveis (ou seja, que têm um componente genético) na tentativa de obter efeitos das variantes genéticas nos desfechos de interesse que são independentes da covariável em questão. Porém, muitas vezes aspectos conceituais não são levados em conta, podendo levar a estimativas que não correspondem ao que os pesquisadores desejam estimar. Estudos de GWAS são a principal fonte de dados sumarizados para randomização mendeliana, e esta abordagem vem sendo aplicada a dados de GWAS que ajustaram para uma ou mais covariáveis herdáveis. Apesar de que esta abordagem sabiamente tem maior risco de viés, até o momento não foi realizado um estudo avaliando esta questão sistematicamente. Este estudo avaliará o viés introduzido por utilizar dados sumarizados de estudos de GWAS que ajustaram para uma ou mais covariáveis herdáveis no contexto de randomização mendeliana em duas amostras. Esta avaliação se dá por simulações de dados correspondentes a diferentes estruturas causais compatíveis com situações que tipicamente motivam o ajuste para covariáveis em estudos de GWAS.

Objetivo Geral

Identificar situações em que a utilização de dados sumarizados de estudos de GWAS que ajustaram para uma ou mais covariáveis herdáveis introduz viés em análises de randomização mendeliana de duas amostras.

Justificativa

Estudos de randomização mendeliana, especialmente o desenho de duas amostras, tem sido amplamente utilizado para estimar efeitos causais em estudos observacionais. De fato, o número de publicações utilizando este delineamento tem aumentado de forma substancial na literatura nos últimos 10 anos. Isto se deve principalmente a facilidade e rapidez com que um estudo utilizando este delineamento pode ser realizado, pois requer apenas dados sumarizados de estudos de GWAS, que atualmente são amplamente disponíveis de forma pública e gratuita.

Este cenário, apesar de positivo em vários aspectos, também traz suas desvantagens. A principal delas é a corrida contra o tempo que grupos de pesquisa utilizando estes dados têm para realizar e publicar seus estudos, pois correm o risco de que outros grupos estejam trabalhando com os mesmos dados em paralelo. Este tipo de situação aumenta o risco de estudos mal conduzidos ou mesmo de relato seletivo de resultados, introduzindo viés de publicação. Este fenômeno foi recentemente detectado no campo de meta-análises, e existem evidências de que também esteja acontecendo em estudos de randomização mendeliana.

Esta "corrida" contra o tempo também pode dificultar que pesquisadores possam avaliar de forma crítica e cuidadosa situações específicas que podem introduzir viés. Apesar da possibilidade de que ajuste por covariáveis herdáveis possa introduzir viés (como já discutido), cada vez mais estudos utilizando dados deste tipo vem sendo publicados, sem uma discussão profunda da possibilidade de viés em função da forma como os dados foram gerados. Isto é especialmente preocupante tendo em vista que randomização mendeliana se propõe a estimar efeitos causais. Portanto, resultados enviesados podem contribuir para a promoção de intervenções ineficientes ou mesmo prejudiciais, contraproducente ao conceito de medicina baseada em evidências.

Portanto, faz-se necessária uma avaliação sistemática da possibilidade de viés neste tipo de estudo, não só para melhor informar pesquisadores empíricos, mas também para que editores e revisores possam estar melhor equipados para avaliar este tipo de situação, evitando a disseminação deste tipo de viés na literatura científica.

Metodologia

Estudo de simulação. O ponto de partida é definir diferentes estruturas causais compatíveis com situações que tipicamente motivam o ajuste para covariáveis em estudos de GWAS (ou seja, quando uma variante genética apresenta associação estatística com a covariáveis). Cada um destes cenários é avaliado em situações com e sem causas comuns não medidas entre diferentes pares de variáveis.

Definidos os cenários, para cada um destes serão gerados 5,000 conjuntos de dados. Em cada conjunto de dados, será feita uma análise de randomização mendeliana. O resultado obtido será comparado ao resultado real (que é conhecido, pois é um estudo de simulação) para estimar o viés presente na análise.

Indicadores, Metas e Resultados

Este estudo já está em andamento. Resultados atuais permitem afirmar que causas comuns não medidas entre a covariável e a variável de desfecho é um fator crítico para que o ajuste para covariáveis introduza viés.

Ao final, espera-se publicar um artigo científico em periódico internacional na área de epidemiologia.

Equipe do Projeto

NomeCH SemanalData inicialData final
FERNANDO PIRES HARTWIG6
LEONARDO ZANINI FERREIRA

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