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Ações internacionais e nacionais para controle da resistência antimicrobiana
A Organização Mundial da Saúde (OMS) reconhece a crise produzida por MR e propôs o “Plano de Ação
Global sobre Resistência Antimicrobiana da Organização Mundial da Saúde” em 2015.8 O plano de ação
propõe uma abordagem “one health” efetiva, ou seja, uma abordagem que envolva a coordenação de
numerosos setores e atores internacionais incluindo medicina humana e veterinária, agricultura, finanças,
ambiente e consumidores. Cinco objetivos principais são listados:
Aumentar o reconhecimento e o entendimento de resistência antimicrobiana por meio de comunicação
efetiva, educação e treinamento;
Fortalecer o conhecimento e a base de evidências por meio de vigilância e pesquisas;
Reduzir a incidência de infecções por meio de condições sanitárias, higiene e medidas de prevenção de
infecções efetivas;
Otimizar o uso de antimicrobianos na saúde humana e animal;
Desenvolver um case econômico para investimentos sustentáveis que levem em conta as necessidades de
todos os países, e aumentando dessa forma os investimentos em novas drogas, testes diagnósticos, vacinas e
outras intervenções.
Entre outras medidas, o Plano de Ação da OMS demanda que cada país desenvolva seu próprio plano
nacional para combater os MR. Paralelamente ao desenvolvimento do plano, em 2016, os países membros
solicitaram à OMS que criassem uma lista de prioridades de bactérias resistentes a antibióticos para apoiar a
pesquisa e o desenvolvimento de medicamentos eficazes.
Foram identificadas 20 espécies bacterianas com 25 padrões de resistência adquirida e dez critérios para
avaliar a prioridade foram selecionados: mortalidade, impacto para o sistema de saúde, impacto para a
comunidade, prevalência de resistência, tendência de resistência nos últimos 10 anos, transmissibilidade,
prevenção no ambiente comunitário, prevenção no ambiente hospitalar, tratabilidade e pipeline
[probabilidade do desenvolvimento futuro (5 − 7 anos) de novos antibióticos]. Uma lista de prioridades foi
estratificada em três níveis (crítico, alta e média prioridade), usando o percentil 33 do escore total das
bactérias como o ponto de corte.
Além disso, a solicitação também seguiu recomendações do relatório das Nações Unidas de 2016 sobre a
resposta global às crises de saúde, o que enfatizou a ameaça à humanidade de um número de bactérias subpesquisadas resistentes a antibióticos e que requerem urgentemente a melhora em pesquisa e investimentos.
No Brasil, o Ministério da Saúde, por meio da Portaria No 2.775, de 2016, em consonância à OMS, instituiu o
CIPAN, Comitê encarregado de elaborar e conduzir o componente do setor saúde do Plano de Ação Nacional
de Prevenção e Controle da Resistência aos Antimicrobianos. O CIPAN é uma instância colegiada, vinculada
tecnicamente à Secretaria de Vigilância em Saúde, do Ministério da Saúde (SVS/MS), com participantes de
diversos órgãos do Ministério da Saúde e da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). O CIPAN tem
como objetivos elaborar o componente do setor de saúde do Plano de Ação Nacional de Prevenção e Controle da Resistência aos Antimicrobianos em confirmado com o Plano proposto pela OMS. Ainda, deve
propor e executar ações para vigilância e prevenção de resistência microbiana.
A ANVISA por sua vez, publicou o Plano Nacional para a Prevenção e o Controle da Resistência Microbiana
nos Serviços de Saúde em 20179, também pautado nos objetivos e propostas do Plano de Ação da OMS. O
documento apresenta, como objetivo geral, a definição de estratégias nacionais para detecção, prevenção e
redução da Resistência Microbiana (RM) em serviços de saúde. E apresenta quatro objetivos específicos que
são desdobrados em várias intervenções estratégicas, atividades e definição de áreas da ANVISA e órgãos
envolvidos. Os objetivos específicos são:
Melhorar a conscientização e a compreensão a respeito da RM nos serviços de saúde por meio de comunicação, educação e formação efetivas.
Reforçar o conhecimento e a base científica por meio da vigilância e da investigação de infecções e RM em
serviços de saúde.
Reduzir a incidência de infecções com medidas eficazes de prevenção e controle em serviços de saúde.
Promover o uso racional dos medicamentos antimicrobianos nos serviços de saúde.
Investigação de resistência a antimicrobianos e pesquisas em métodos para controle no brasil
Em nosso país, há vários estudos multicêntricos demonstrando a prevalência e tipos de MR31-34. Estes estudos são muito importantes, demonstrando um perfil bastante preocupante e variável entre regiões e serviços de saúde.
Os estudos brasileiros de infecção por MR (ex. Enterobacter cloacae produtora de KPC) demonstraram que
pacientes diagnosticados com esses MR isolados apresentaram alta mortalidade (41,8%)35. Essas infecções
estão associadas ao uso prévio de antibióticos e uso de dispositivos invasivos (ex. sonda vesical de demora).
Portanto, medidas de controle de infecção e uso de políticas antibióticas mais rigorosas são necessárias para controlar a disseminação desse tipo de micro-organismo35.
Além disso, nos últimos 30 anos houve uma disseminação no Brasil de β-lactamases mediadas por
plasmídeos em Enterobacteriaceae33;36. As β-lactamases de espectro estendido (ESBL) são amplamente
disseminadas no ambiente hospitalar. Enterobacteriaceae produtoras de carbapenemase tornaram-se amplamente disseminadas no Brasil durante a última década e a produção de KPC é atualmente o
mecanismo de resistência mais frequente (96,2%) em K. pneumoniae resistente a carbapenêmicos. A
resistência à polimixina B em K. pneumoniae, produtora de KPC-2, atingiu uma taxa alarmante de 27,1% em
2015 em São Paulo, a maior cidade do Brasil.
A metalo-β-lactamase Nova Delhi foi detectada no Brasil em 2013, sendo relatada em diferentes estados
brasileiros, mas ainda não é amplamente divulgada33;37. A resistência antimicrobiana em Enterobacteriaceae
no Brasil é um problema grave que necessita de ações urgentes, o que inclui adesão mais rígida às medidas de controle de infecção hospitalar e uso mais criterioso de antimicrobianos.
Adicionalmente, no Boletim Segurança do Paciente e Qualidade em Serviços de Saúde nº16, publicado pela
ANVISA em 2016, por exemplo, são reportadas 16.949 infecções primárias de corrente sanguínea, associadas
a cateter em hospitais brasileiros. Os estafilococos foram os agentes mais comuns (Staphylococcus coagulase negativo e S. aureus), sendo mais de 60% resistentes à oxacicilina. Entre os Gram negativos, os mais frequentes foram Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter spp e Pseudomonas aeruginosa. Aproximadamente 50% das cepas de Klebsiella e Pseudomonas, e mais de 80% das cepas de Acinetobacter eram resistentes aos carbapenêmicos.
De qualquer modo, carecemos de estimativas de incidência de aquisição de MR de estudos multicêntricos,
incluindo colonização ou infecção, entre pacientes internados em UTI. Provavelmente, incidência de
colonização por MR supere em muito a de infecções. Faltam também boas avaliações do impacto clínico e
econômico da aquisição de MR em nosso meio. Tais estimativas não são disponíveis porque a maior parte dos dados não integra informações clínicas (incluindo infecções e desfechos), microbiológicas e custos no nível de pacientes individuais. Para obter respostas a estas perguntas é necessário estabelecer uma definição operacional de microrganismos resistentes para o programa IMPACTO MR.
A definição desses microrganismos foi feita a partir da avaliação do documento referente à metodologia
GLASS da Organização Mundial de Saúde, ao documento da ANVISA “Boletim Segurança do Paciente e
Qualidade em Serviços de Saúde nº16: Avaliação dos indicadores nacionais das Infecções Relacionadas à
Assistência à Saúde (IRAS) e Resistência microbiana do ano de 2016 (de dezembro/2017)9
, e orientação de
experts (i.e. infectologistas e microbiologistas) que participaram na elaboração do protocolo:
Destaca-se aqui que os pacientes incluídos no estudo terão amostras de vigilância coletadas. As amostras de
vigilância serão swabs retais de rotina coletados na admissão a UTI e 1 vez por semana. As amostras de vigilância permitem uma análise da prevalência de microrganismos na admissão à UTI, da incidência durante
a internação em UTI e do perfil de colonização dos pacientes. Também será possível avaliar as relações entre
colonização e infecção por MR, bem como avaliar fatores de risco tanto para presença de MR na admissão à
UTI bem como para aquisição durante a internação em UTI.

Delineamento
O IMPACTO MR é uma plataforma de pesquisas que inicia como um estudo observacional prospectivo e
colaborativo (descrita neste protocolo), com coleta de dados clínicos, microbiológicos e de custos de
pacientes internados em UTI adulto brasileiras.
Elegibilidade
Critérios de elegibilidade dos pacientes
Todos os pacientes internados em UTI nos hospitais selecionados durante o período do estudo, iniciando no
primeiro trimestre de 2019.
Critérios de exclusão dos pacientes
Não estão previstos critérios de exclusão.
Critérios de elegibilidade dos hospitais
a) Hospitais públicos ou privados (seguindo a proporção de 70% de hospitais públicos);
b) Possuir CCIH constituída, conforme a Portaria 2616/98;
c) Possuir Programa de Controle de Prevenção de IRAS, conforme a Lei 9431/97 e a Portaria 2616/98;
d) Notificar mensalmente os dados de IRAS e MR ao Sistema Nacional de Vigilância Epidemiológica das
IRAS, conforme definido pela ANVISA e Coordenações Estaduais de Controle de Infecção;
e) Possuir unidade de terapia intensiva com pelo menos 10 leitos;
f) Ter acesso a diagnóstico microbiológico (laboratório próprio ou terceirizado);
g) Utilizar ou estar disposto a utilizar um dos critérios de interpretação dos Testes de Sensibilidade a
Antimicrobianos: BRCAST/EUCAST ou CLSI.
Coleta de Dados
Resumo dos dados que serão coletados
Coletaremos dados de todos os pacientes adultos admitidos nas UTIs dos 50 hospitais selecionados para a
plataforma. Esses dados serão extraídos dos registros de saúde (i.e. prontuários, exames de imagem e
laboratório). Esses dados incluem informações sobre a função orgânica, características demográficas,
diagnósticos, risco previsto de morte intra-hospitalar (utilizando o SAPS 3), uso de antimicrobianos e estado
vital na alta hospitalar. Todos os dados clínicos dos pacientes serão anônimos e registrados na plataforma do
estudo. Também coletaremos dados para caracterizar os hospitais (e as UTIs), laboratório de microbiologia e
CCIH (Anexo B).
Especificamente para objetivo V (Avaliar, de forma global, a validade dos dados reportados de incidência de
infecções relacionadas à assistência à saúde - IRAS - reportados à ANVISA), 2 fases de coletas de dados estão
previstas. Na primeira, com duração de 6 meses, os dados coletados pelo estudo e aqueles rotineiramente
coletados pelas CCIH e encaminhados à ANVISA permanecerão completamente segregados, permitindo o
desenvolvimento de uma análise de concordância que avaliará e quantificará as eventuais diferenças
existentes entre as duas bases. Com o intuito de contribuir na qualificação dos processos e no aprimoramento da qualidade do dado gerado, no período seguinte até o término do estudo, uma interação construtiva entre os coletadores de dados em atividade pelo estudo e os técnicos da CCIH será estimulada.
No que tange a ações de prevenção de IRAS, durante a visita de iniciação estudo, uma auditoria de processo
será programada, com base em checklist já utilizado pela ANVISA (questionário da auto avaliação). O
objetivo será buscar evidências de que os dados relatados pelas instituições através de auto avaliação se
confirmam na prática e, secundariamente, compor o painel de dados que descreverá em detalhes as
características das instituições participantes do projeto.
Dados de pacientes:
x Dados demográficos: sexo, idade, peso altura, CEP;
x Dados basais (na admissão a UTI):
o Comorbidades;
o Datas de admissão no hospital e UTI;
o Procedência antes da UTI (domicilio; instituição de longa permanência; UPA; enfermaria; outro
hospital);
o Variáveis do escore SAPS 3 e de disfunções orgânicas;
o Dados sobre infecção na admissão a UTI; uso prévio de antibióticos;
o Informações de internações e procedimentos diagnósticos e terapêuticos anteriores, uso de ATB nos
últimos 30 dias antes da internação em UTI, nome do antibiótico, infecção prévia, etc
x Dados diários na UTI:
o Antibióticos;
o Desenvolvimento de IRAS (pneumonia associada a ventilação mecânica, infecção primária de
corrente sanguínea associada a cateter, infecção do trato urinário associada a cateter vesical de
demora) e sepse adquirida na UTI; utilizaremos as definições de IRAS da ANVISA (Tabela 2 e Anexo
C).
o Uso de cateter venoso central, ventilação mecânica e sonda vesical de demora;
x Dados microbiológicos: amostras biológicas (culturas) clínicas de rotina; culturas de vigilância (swabs de
vigilância)
o Amostras microbiológicas clínicas de rotina: Registraremos resultados de todas as amostras
microbiológicas solicitadas por indicação clínica, ou seja, se houve identificação de microorganismo,
a espécie identificada e o padrão de sensibilidade conforme BRCAST ou EUCAST ou CLSI.
o Amostras microbiológicas de vigilância: culturas de swab retal. Swabs obtidos na admissão, na alta
da UTI e semanalmente.
x Dados na alta da UTI: status vital e data da alta;
x Dados na alta hospitalar: status vital e data da alta;
x Dados de qualidade de vida (questionário EQ-5D-3L) e status vital de subamostra de 2.500 pacientes
selecionados aleatoriamente serão coletados durante a internação e 6 meses após a alta hospitalar.
x Custos: serão obtidos dados detalhados de custos em 5 hospitais. Buscaremos informações adicionais de
itens selecionados de custos nos 50 hospitais e de reembolso em todos os hospitais públicos.
Dados dos Hospitais, UTIs, CCIHs e Laboratórios de Microbiologia (detalhes no Anexo B):
x Características dos hospitais (estrutura e processos);
x Características das UTIs (estrutura e processos);
x Características das comissões de controle de infecção hospitalar (estrutura e processos);
x Características dos laboratórios de microbiologia (estrutura e processos);
Quem fará a coleta de dados?
Um profissional de saúde designado pela instituição selecionada para participação na plataforma (ex.
Enfermeiro). Todos os profissionais passarão por treinamento padronizado para coleta de dados, através de
encontro de pesquisadores, manual de operações, teleconferências periódicas (a cada 4 meses) com centros,
comunicação via mensagens, e suporte telefônico 24/7. A estimativa de 4 horas diárias para coleta de dados
de aproximadamente 15 pacientes, através da extração dos dados necessários de documentos fonte (ex.
prontuário, exames laboratoriais e de imagem, farmácia).
Duração da coleta de dados
Pretendemos iniciar a coleta de dados em cada centro logo após aprovação pelo Comitê de Ética em Pesquisa local, que deve ocorrer no primeiro semestre de 2019. A coleta de dados deve ser mantida até o fim de 2020, porque temos intenção de solicitar continuação do IMPACTO MR para o triênio 2021 a 2023. No entanto, as análises para os objetivos específicos apresentados serão realizadas no último trimestre de 2020
considerando dados até outubro de 2020. Porém, extensão de prazo pode ser solicitada na dependência das condições estabelecidas pela pandemia.
Rastreamento epidemiológico de microrganismos multirresistentes
Os pacientes admitidos nas UTIs dos hospitais selecionados para o programa IMPACTO MR serão submetidos
a culturas de vigilância ativa, para detecção de colonização assintomática por MR. Serão coletadas culturas
de vigilância ativa dos pacientes admitidos nas UTIs dos hospitais selecionados em três momentos:
1. À admissão na UTI
2. À alta da UTI
3. Culturas semanais (p.ex. todas as segundas feiras de todos os pacientes)
Processamento da cultura de vigilância em ágar cromogênico (tabela 3) com subsequente confirmação da
identificação da espécie pelo MALDI-TOF.
Controle de qualidade dos dados
Controle de Qualidade dos Dados
A qualidade e inconsistência dos dados será avaliada a cada duas semanas pelo gestor de dados alocado
centralmente no HCor. Inconsistências serão informadas aos centros para possível reavaliação e correção.
Uma vez identificado que um centro tem apresentado uma alta frequência de inconsistências, é aconselhável
a realização de monitoria para verificar as informações nos documentos fontes e retreinamento da equipe
para coleta e inserção dos dados no sistema. Exemplos: reporte de data de nascimento posterior a data de
admissão do paciente na UTI, valores de exames laboratoriais discrepantes, possíveis erros de digitação de
informações padronizadas, data da alta anterior da data de admissão do paciente, data do óbito anterior à
data de admissão.
Vários procedimentos estão previstos para garantir a qualidade e rastreabilidade dos dados inseridos no
sistema, incluindo:
o Todos os pesquisadores participarão de sessão de treinamento antes do início do estudo para garantir
consistências dos procedimentos do estudo, incluindo a coleta dos dados;
o Os investigadores poderão ligar para o Centro Coordenador do estudo para resolver questões ou
problemas que eventualmente surjam;
o Limpezas de dados para identificação de inconsistências serão conduzidas periodicamente (a cada quinze
dias). Os centros serão notificados sobre as inconsistências para que providenciem correção;
o Técnicas estatísticas para identificação de fraude serão realizadas ao longo do estudo. Importante
esclarecer que através da análise do banco de dados num software estatístico, poderão ser utilizadas as
seguintes técnicas:
i. Análise de variáveis inter-relacionadas para identificação de discrepâncias
ii. Identificação outliers (dados fora do padrão)
iii. Definição de parâmetros (com base na literatura) para definir intervalos de atenção em
variáveis numéricas ou de data
iv. Identificação de padrões
o O Centro Coordenador revisará mensalmente relatórios detalhados sobre triagem, inclusão, seguimento,
consistências e completude dos dados.
o Ações imediatas serão tomadas para resolver eventuais problemas.
A monitoria nos centros será realizada durante a condução do estudo para amostra dos centros, em particular
se houver necessidades especiais em função de acúmulo de inconsistências ou dados faltantes. As
inconsistências são discrepâncias identificadas nos dados relatados.

Desfechos
o Aquisição (i.e. colonização e infecção) de MR.
o Óbito no hospital.
o Tempo de internação na UTI e no hospital
o Infecções relacionadas à assistência à saúde (IRAS) (Utilizaremos definição de IRAS da ANVISA [Tabela 2
e Anexo C]) e sepse adquirida na UTI
• Pneumonia associada à ventilação mecânica
• Infecção primária de corrente sanguínea associada a cateter venoso central
• Infecção do trato urinário associada a cateter vesical de demora
• Sepse adquirida na UTI
o Custos relacionados à aquisição (colonização ou infecção) por MR
Plano Amostral
Participarão do estudo UTIs de 50 hospitais, com previsão de inclusão de 38.250 pacientes por ano.
Abaixo, descrevemos estimativas de poder e precisão para os objetivos específicos do IMPACTO MR.
I. Avaliar estrutura e processos de comissões de controle de infecção hospitalar e laboratórios de
microbiologia.
Amostra definida por conveniência de 50 hospitais. Com este tamanho amostral, teremos intervalo de 95%
de confiança de amplitude máxima de 27%.
II. Avaliar o impacto clínico (i.e. mortalidade) da aquisição (colonização ou infecção) de MR no
paciente adulto internado em UTI
Teremos 90% de poder para detectar fatores de risco com odds ratio 1,11 ou maior, considerando
mortalidade 20% em pacientes se aquisição de MR e taxa de aquisição de MR de 20% (European Centre for
Disease Prevention and Control, 2018).
III. Avaliar o impacto econômico da aquisição (colonização ou infecção) de MR no paciente adulto
internado em UTI
Para a estimativa do impacto das infecções por MR nos custos diretos e indiretos hospitalares, uma amostra
de conveniência de 5 hospitais (representativos das cinco regiões geográficas brasileiras). Dois fatores
limitam a apresentação de qualquer estimativa de poder e precisão, bem como a determinação de tamanho
amostral para a análise de custos a ser desenvolvida:
1) não há como estimar a variabilidade dos custos entre as instituições, porque não existe referencial
nacional disponível (mesmo em hospitais privados) quanto aos custos por internação de pacientes
internados em UTI, com diferentes diagnósticos, assim como espera-se encontrar no conjunto das
UTIs que farão parte do estudo.
2) Outro fator limitante intrínseco é o fato de que uma estrutura de custos deverá ser criada (ou
complementada, já que requisitos estruturais mínimos serão exigidos para a participação) em cada um
dos hospitais selecionados para esta análise. Um sistema centralizado que realizará a extração,
transformação, carga (ETL) e armazenamento destes dados também será desenvolvido. A
hospedagem, curadoria e governança desta parte dos dados ficarão sob a responsabilidade do HIAE.
Os dados de custo serão posteriormente integrados a base geral do IMPACTO MR (que será gerida
pelo HCor).
A descrição dos custos envolverá todos os pacientes admitidos nos hospitais selecionados no período do
estudo e técnicas específicas serão utilizadas para a extrapolação dos dados econômicos para os demais
hospitais da PLATAFORMA IMPACTO MR.
IV. Avaliar os fatores de risco para aquisição de MR no paciente adulto internado em UTI:
Teremos 90% de poder para detectar fatores de risco com odds ratio 1,3 ou maior, considerando incidência
de aquisição de MR de 15% em não expostos ((European Centre for Disease Prevention and Control, 2018) e
prevalência do fator de risco de 5% ou maior.
V. Avaliar a validade dos dados de infecções relacionadas à assistência à saúde (IRAS) e MR
reportados à ANVISA:
Assumindo uma correlação (r de Pearson) entre as estimativas de IRAS reportadas à ANVISA versus
estimativa obtida de modo independente para o IMPACTO MR igual ou maior do que 0,7, teremos intervalo
de 95% de confiança de amplitude máxima de 0,3.
Análise estatística
Os dados serão descritos utilizando métodos convencionais, através do relato de variáveis contínuas em
média (desvio padrão) ou mediana (interquartil) de acordo com sua distribuição. Variáveis categóricas serão
reportadas através de porcentagem. Referentemente a comparação entre grupos (pacientes com infecção
por germes multirresistentes versus os com infecção por germes sensíveis), a análise será tradicional com o
uso de teste t para variáveis contínuas e teste de Fisher ou Chi-quadrado para variáveis categóricas.
Os dados serão descritos utilizando métodos convencionais, através do relato de variáveis contínuas em
média (desvio padrão) ou mediana (interquartil) de acordo com sua distribuição. Variáveis categóricas serão
reportadas através de porcentagem. As análises serão realizadas com software R em sua versão mais atual (R
Core Team, Viena, Áustria, 2018).
As análises adequadas a responder os objetivos específicos são descritas abaixo.
I. Avaliar estrutura e processos de comissões de controle de infecção hospitalar e laboratórios de
microbiologia.
II. Avaliar o impacto clínico da aquisição (colonização ou infecção) de MR no paciente adulto
internado em UTI
III. Avaliar o impacto econômico da aquisição (colonização ou infecção) de MR no paciente adulto
internado em UTI.
IV. Avaliar os fatores de risco para aquisição de MR no paciente adulto internado em UTI.
V. Avaliar a de forma global a validade dos dados reportados de incidência de infecções relacionadas
à assistência à saúde (IRAS) reportados à ANVISA