Nome do Projeto
Avaliação do efeito do tipo antidepressivo de benzamidas selenopropargílicas substituídas em camundongos
Ênfase
Pesquisa
Data inicial - Data final
05/02/2021 - 01/02/2024
Unidade de Origem
Coordenador Atual
Área CNPq
Ciências Biológicas
Resumo
A depressão é uma condição clínica que diminui drasticamente a qualidade de vida de seus portadores e os tratamentos disponíveis não apresentam a eficácia desejada e ainda provocam diversos efeitos colaterais. O principal mecanismo patogênico proposto para a depressão está ligado ao déficit de neurotransmissores monoaminérgicos no sistema nervoso central, como a serotonina (5-HT), a noradrenalina e dopamina, sendo essa redução ocasionada por diferentes mecanismos. Baseando-se na necessidade do desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas para a depressão, torna-se importante a descoberta de novas moléculas com efeito antidepressivo que, além de reduzirem os sintomas, apresentem também menos efeitos adversos se comparados aos fármacos já existentes. Neste sentido, compostos orgânicos de selênio têm apresentado diversas propriedades farmacológicas, entre elas efeito do tipo antidepressivo. Este projeto tem como objetivo avaliar o efeito de benzamidas selenopropargílicas substituídas em modelos de depressão em camundongos e investigar o mecanismo de ação das mesmas. Serão realizadas curvas de dose-resposta de duas benzamidas selenopropargílicas substituídas em testes comportamentais para avaliação do efeito do tipo antidepressivo. A fluoxetina será utilizada como controle positivo. A partir dos resultados uma benzamida será escolhida para os testes subsequentes. Será realizado um curva tempo-resposta para o efeito do tipo antidepressivo da benzamida escolhida e para avaliar o envolvimento do sistema monoaminérgico e também opioide nesse efeito, diferentes grupos de animais serão tratados com antagonistas de receptores serotoninérgicos, noradrenérgicos, dopaminérgicos e opioides antes da administração da benzamida e dos testes comportamentais. Por fim, será realizado um teste de toxicidade da benzamida em camundongos. Espera-se com este projeto encontrar uma nova droga com efeito do tipo antidepressivo.

Objetivo Geral

O objetivo geral deste projeto é avaliar o efeito do tipo antidepressivo de duas benzamidas selenopropargílicas em camundongos.

Justificativa

A depressão é uma doença mental que se apresenta na forma de humor deprimido como sentimento de tristeza, choro e solidão, por exemplo, além de perda de prazer, sentimento de culpa, diminuição de energia, baixa autoestima, sono perturbado ou falta de apetite e concentração (Shugart e Lopez, 2012) e já é considerada a principal causa de incapacidade do século 21. Além do prejuízo social, esta doença causa enormes prejuízos econômicos, os quais foram estimados em mais de R$ 2 trilhões no mundo todo em 2010 e esse custo deve mais do que dobrar nos próximos 20 anos (Annan, 2014). A Organização Mundial da Saúde (OMS) previu que até 2020 a depressão se tornaria a terceira principal causa de deficiência em todo mundo (Helvik, 2015). Causas de depressão pode ser diferente para cada indivíduo. Alguns pesquisadores sugeriram que a depressão é exclusivamente de base genética enquanto outros sugeriram que é devido a uma contribuição conjunta de fatores genéticos e ambientais, como principais estressores da vida (Gohar et al., 2012).
Os aspectos patofisiológicos da depressão não são completamente compreendidos e a hipótese mais aceita é a teoria monoaminérgica, na qual a deficiência dos neurotransmissores serotonina, norepinefrina e dopamina estaria intimamente associada à patogênese da depressão (Coppen, 1967). Moléculas que bloqueiam a recaptação de serotonina ou inibem a enzima monoamino oxidase (MAO), responsável por degradar as monoaminas, aumentam a disponibilidade deste neurotransmissor na fenda sináptica e têm apresentado efetividade clínica como antidepressivos (Belmaker and Agam, 2008). Outras teorias da patogênese da depressão incluem alterações no eixo hipotálamo-pituitária-adrenal, com aumento do hormônio do estresse cortisol (Merali et al., 2004), disfunção do sistema glutamatérgico (Sanacora et al., 2008), redução de fatores neurotróficos, como o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) (Duman and Monteggia, 2006) e disfunções do sistema imune (Dantzer et., 2014).
Os medicamentos que inibem a recaptação de monoaminas ou inibem a MAO, permitindo que as monoaminas permaneçam em maior quantidade e por um tempo maior na fenda sináptica, promovem ações diretas no controle das emoções, por isso são utilizados no tratamento da depressão (Feijó; Bertolucci; Reis, 2011). No entanto, todos os antidepressivos atualmente disponíveis no mercado apresentam inúmeras limitações, como lento início de ação e muitos efeitos colaterais (Páez-Pereda, 2005).
Considerando os aspectos supracitados, a proposta deste projeto é encontrar novas ferramentas farmacológicas com potencial terapêutico para a depressão, na qual ainda carece de tratamentos mais eficazes.

Metodologia

Serão realizados os testes de suspensão da cauda (TSC) e nado forçado (TNF) para avaliar o efeito do tipo antidepressivo de duas benzamidas selenopropargílicas substituídas com F e com o grupamento CF3 (BSF e BSCF3). Será realizada uma curva dose-resposta (1, 10 e 50 mg/kg) no TSC e no TNF para cada uma das benzamidas. A partir dos resultados obtidos, uma benzamida selenopropargílica será escolhida para os testes subsequentes. Será realizada uma curva tempo-resposta (15 min, 30 min, 1h e 2h) no TSC para a benzamida selecionada, com uma dose efetiva no TSC. Posteriormente, o envolvimento dos sistemas serotoninérgico, dopaminérgico, noradrenérgico e opioide no efeito do tipo antidepressivo da benzamida selenopropargílica substituída escolhida (na melhor dose) será avaliado no TSC, após a injeção de diferentes antagonistas serotoninérgicos,
noradrenérgicos, dopaminérgicos e opioidérgico. A atividade da MAO cerebral ex vivo será analisada após o tratamento com a benzamidas selenopropargílica substituída na melhor dose. Por fim, será realizado o teste de toxicidade.

Indicadores, Metas e Resultados

Espera-se encontrar novas moléculas com propriedades do tipo antidepressiva, bem como avaliar seus mecanismos de ação, para futuramente possibilitar o desenvolvimento de novos fármacos. Além da formação de mestres e doutores, esse projeto busca a inserção de alunos de graduação na pesquisa científica a fim de contribuir com o Programa de Pós-Graduação em Bioquímica e Bioprospecção (PPGBBio) da UFPel, formando recursos humanos, como futuros mestrandos e doutorandos do programa. Nesse sentido, pretende-se publicar trabalhos em periódicos internacionais e participar de eventos científicos.

Equipe do Projeto

NomeCH SemanalData inicialData final
BENHUR DE GODOI
CAMILA SIMÕES PIRES
CESAR AUGUSTO BRUNING5
CLEISSON SCHOSSLER GARCIA
CRISTIANI FOLHARINI BORTOLATTO2
EVELYN MIANES BESCKOW
GUSTAVO D'AVILA NUNES
KAUANE NAYARA BAHR LEDEBUHR
MARCELO HEINEMANN PRESA
MARCIA JUCIELE DA ROCHA
MARCOS PIZZATTO DE AZEREDO
NARRYMAN PINTO ZUGE
ROMULO DAS NEVES MACIEL

Fontes Financiadoras

Sigla / NomeValorAdministrador
CAPES / Coordenação de Aperfeiçoamento de Nível SuperiorR$ 4.000,00Coordenador

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