Nome do Projeto
REMAS - Registro Brasileiro de Miopatias INflamatórias
Ênfase
Pesquisa
Data inicial - Data final
10/04/2023 - 31/12/2026
Unidade de Origem
Coordenador Atual
Área CNPq
Ciências Exatas e da Terra
Resumo
Devido à raridade das miopatias autoimunes sistêmicas (MAS), escassez na literatura de trabalhos epidemiológicos com grande número de pacientes, na busca do suporte para tomada de decisões sobre o tratamento, propõe-se à elaboração um registro nacional multicêntrico com caracterização de fatores biológicos, clínicos e prognósticos dos pacientes brasileiros com MAS.

Objetivo Geral

• Elaborar um registro nacional multicêntrico de pacientes com MAS

• Caracterizar os fatores biológicos, clínicos, prognósticos dos pacientes brasileiros com MAS.

Justificativa

Devido à raridade das MAS, escassez na literatura de trabalhos epidemiológicos com grande número de pacientes, buscando-se melhor compreensão sobre este grupo de doenças, propõe-se um estudo multicêntrico a ser realizado por centros universitários de referência no acompanhamento dos pacientes com MAS.
Em última análise, o registro será útil na prática clínica como suporte para tomada de decisões sobre o tratamento. Também será uma ferramenta de pesquisa para entender melhor os possíveis fatores prognósticos das MAS, comparando inclusive os nossos pacientes com os de outros países e continentes.

Metodologia

Estudo
Trata-se de um registro nacional observacional e prospectivo de pacientes com MAS.

Seleção dos pacientes
Os pacientes com MAS serão incluídas no registro com a base na definição de tratamento médico. Variáveis que suportem o diagnóstico serão registrados, sendo a inclusão baseada nos critérios classificatórios de EULAR/ACR (2017) para as MAS.

Dados a serem coletados
A) Diagnóstico médico conforme os critérios de classificação estabelecidos
B) Variáveis no apoio ao diagnóstico:
• Os sintomas musculares clínicos
• Da biópsia muscular
• Os resultados dos testes laboratoriais: enzimas musculares esqueléticas (CPK, aldolase, DHL, TGO, TGP)
• Autoanticorpos: miosite-específicos, miosite-associados
• A eletroneuromiografia apresentando padrão miopático
• Erupção cutânea, incluindo:
- Heliótropo
- Pápulas de Gottron
- Sinal de Gottron
• Outros diagnósticos
C) Dados demográficos: idade, ano de início dos sintomas, ano de diagnóstico, ano de inclusão no registo, sexo, etnia, tabagismo
D) Marcadores de atividade da doença na ocasião da inclusão e nas visitas de seguimento. International Myositis Assessment and Clinical Studies Group (IMACS)
E) Pontuação de danos da doença (IMACS)
F) Tratamento e resultado do tratamento, incluindo o uso de estatinas
G) Recidivas
H) Hábitos e comorbidades: etilismo, tabagismo, calcinose, hipertensão arterial crônica (HAC), diabetes mellitus (DM), dislipidemia (DLP), sedentarismo, infarto agudo do miocárdio (IAM), acidente vascular cerebral (AVC). tireoidopatia, fibromialgia, depressão, nefropatia, hepatopatia, neoplasia
I) Infecções: leve, grave (necessidade de antibioticoterapia parenteral ou internação hospitalar)
J) Cirurgias prévias
K) Óbito

Critérios de exclusão
Outras miopatias (por exemplo: distrofias musculares, doenças neuromusculares, etc).

Recrutamento dos pacientes
Os pacientes com MAS que estão em seguimento ambulatorial regular nos centros / instituições participantes serão recrutados por seus próprios reumatologistas. Aos pacientes adequados será perguntado se estão dispostos a ser incluídos no Registro e, após, assinarão o TCLE. O médico responsável de cada paciente irá completar simultaneamente uma avaliação clínica e laboratorial, obtendo dados demográficos, características da doença alimentando, posteriormente, dados de acompanhamento sobre a atividade e gravidade da doença de acordo com medidas de resultados validados. Os pacientes serão entrevistados pelos médicos e preencherão questionários específicos.

Avaliação dos pacientes
Os coordenadores de cada centro participante, ou seus representantes cadastrados, avaliarão os pacientes classificados como PM, DM, SAS, MNIM em consulta médica, coletando dados demográficos, clínicos, laboratoriais. Poderão participar todos os pacientes atendendo regularmente os ambulatórios específicos de MAS em cada instituição.
As variáveis demográficas incluirão gênero, etnia, estado civil, atividade profissional, atividade física, capacidade laboral, renda familiar. A avaliação clínica aplicará os instrumentos atualmente mais utilizados para a avaliação das MAS: avaliação global da atividade da doença percebido pelo paciente e médico pela escala visual analógica (EVA); força muscular avaliada pelo Manual Muscle Testing (MMT); função muscular medido pelo Health Assessment Questionnaire (HAQ); e manifestações extra-musculares da doença avaliada pelo Myositis Disease Activity Assessment Tool (MDAAT).

Amostras de sangue
O hemograma pode demonstrar anemia de doença crônica. No entanto, sobretudo na DM, as anemias devem ser cuidadosamente investigadas, pois podem sinalizar presença de neoplasia oculta.
Os reagentes de fase aguda, como velocidade de hemossedimentação (VHS) e proteína C reativa (PCR), não são bons indicadores de atividade de doença nas MAS, exceto quando são acompanhadas de quadro articular e/ou pulmonar.
A CPK sérica é a enzima muscular mais sensível e específica, útil tanto no diagnóstico como na monitoração do tratamento destas doenças, uma vez que diminui antes da melhora clínica e, na reativação da doença, seu aumento precede, na maioria das vezes, a fraqueza muscular. Na maioria dos casos, atinge de 5 a 100 vezes o limite superior da normalidade. Entretanto, aumentos superiores ou inferiores colocam o diagnóstico em questão, devendo-se fazer diagnóstico diferencial com outras miopatias, como rabdomiólise, miopatia por hipotireoidismo ou por uso de estatinas.
A aldolase é também uma enzima utilizada e um pouco menos específica que a CPK, podendo estar elevada em outras situações, como em doenças hepáticas e de outros órgãos. O nível sérico de DHL, ALT e AST é ainda menos específico, mas pode auxiliar no monitoramento da atividade muscular em alguns pacientes com MAS.
Os autoanticorpos miosite-específicos e/ou associados estão presentes em 50 a 90% dos pacientes com MAS, havendo possíveis associações com o quadro clínico.
Amostras de sangue (20 mL) serão coletadas em jejum de 12 horas no início da inclusão dos pacientes no estudo, assim como a cada 6 meses de seguimento, nos respectivos centros. Serão analisadas principalmente as enzimas musculares (creatinofosfoquinase, aldolase, TGP, TGO e desidrogenase láctica), além de função hepática, renal e hematológica. Uma amostra de soro e plasma também será coletada no mesmo período para a análise de autoanticorpos miosite-específicos e miosite-associados. Para tanto, essas amostras serão codificadas e enviadas para o Laboratório de Miopatias Inflamatórias (Disciplina de Reumatologia, FMUSP, SP), aonde será feita a análise dos autoanticorpos, utilizando kits de Euroimmun (Alemanha) – conforme o protocolo do fabricante. O material excedente será armazenado na forma de biorrepositório e será utilizada apenas para estudos relacionados com presente registro de MAS.

Biópsias musculares, eletroneuromiografia e ressonância magnética muscular
Eletroneuromiografia, ressonância magnética muscular e biópsia muscular são exames que fazem parte da investigação de rotina de pacientes com MAS.
A eletroneuromiografia corrobora na classificação, localização e determinação da gravidade da doença musculoesquelética das MAS. É um exame bastante sensível e, na investigação de uma fraqueza muscular, ajuda a diferenciar alterações neuropáticas de miopáticas. Pode mostrar padrão miopático característico nas doenças musculares inflamatórias: potenciais de unidade motora polifásicos de baixa amplitude e de curta duração; fibrilações, mesmo em repouso; descargas de formato bizarro e repetitivas.
A ressonância magnética (RM) auxilia na detecção da inflamação muscular, além da avaliação do grau de hipotrofia ou atrofia muscular, extensão de área de fibrose e substituição gordurosa. Pode guiar a melhor localização da biópsia a ser realizada. Tem importante papel na avaliação de pacientes com DM clinicamente amiopática.
A biópsia muscular é um exame essencial para definir o caráter inflamatório de uma miopatia, auxiliando na interpretação dos dados clínicos dos pacientes. É o padrão-ouro na definição da PM, MCI e MNIM, devendo ser realizada precocemente em todos os pacientes com diagnóstico sugestivo, principalmente por causa de diagnósticos diferenciais (p. ex.: distrofias musculares).
Na DM pode não ser necessária, principalmente quando há presença de lesões cutâneas típicas associadas à fraqueza muscular proximal dos membros, aumento sérico de enzimas musculares, presença de fraqueza e com eletromiografia evidenciando miopatia inflamatória.
Quatro tipos de avaliação podem ser realizados em uma amostra de músculo: histológica, imuno-histoquímica, microscopia eletrônica e testes específicos para atividades enzimáticas ou presença de outras substâncias. O local da biópsia deve ser escolhido por meio da eletromiografia ou RM dos músculos. Em geral evita-se realizar a biópsia dos locais mais gravemente afetados, pois podem estar excessivamente necróticos ou fibróticos para a correta interpretação histopatológica. O principal achado histológico é a presença de infiltrado de células linfomononucleares na região endomisial ou perimisial, invadindo as fibras musculares não necróticas. Há presença de fibras musculares em degeneração, regeneração e necróticas. Em casos crônicos, há tendência de se observar presença de tecido conjuntivo fibroso endomisial ou perimisial, além de áreas de fibrose e substituição gordurosa.
De um modo geral é possível observar diferenças histológicas em biópsias musculares de pacientes com DM e PM. No caso de PM, o infiltrado inflamatório tende a ser mais focal, com predomínio no endomísio e com invasão de fibras musculares não necróticas por linfócitos T CD8+. Na DM, em contraste, o infiltrado tende a ser constituído predominantemente por células B e T CD4+, predominando nas regiões perimisial e perivascular. Na MCI são encontradas, além do infiltrado inflamatório, inclusões circulares avermelhadas e marginados dentro de vacúolos subsarcolemais (rimmed vacuoles). Em MNIM, observa-se fibras musculares e em regeneração, na vigência de um infiltrado inflamatório escasso ou ausente.
Todas as informações oriundas desses procedimentos de rotina serão incluídas no registro. No caso de biópsia muscular, será repetida após 6 meses da primeira, com o objetivo de controle da doença. Esses materiais biológicos também serão encaminhados, codificados e enviados para o Laboratório de Miopatias Inflamatórias (Disciplina de Reumatologia, FMUSP, SP) para o processamento histológico, histoquímica e imuno-histoquímica. O material excedente também será armazenado na forma de biorrepositório e será utilizada apenas para estudos relacionados com presente registro de MAS.

Armazenamento dos dados
Todos os dados serão armazenados num registro online, utilizando um programa de informática desenhado especialmente para o registro de MAS, onde cada centro terá sua senha e seu login próprios. Cada centro participante poderá disponibilizar seus dados quando for de sua conveniência. O banco de dados ficará s

Indicadores, Metas e Resultados

Uma melhor caracterização dos fatores biológicos, clínicos, prognósticos da população de pacientes brasileiros com MAS,

Equipe do Projeto

NomeCH SemanalData inicialData final
DANIEL BRITO DE ARAUJO2

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