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Neste sentido, a concessão deste auxílio irá contribuir, de maneira efetiva, para o desenvolvimento das atividades de pesquisa em Química na UFPel, subsidiando as diferentes demandas geradas no projeto. Assim, o presente projeto se justifica pelos seguintes pontos principais:

1. Síntese de novos 1,2,3-triazóis fundidos via organocatálise através de reações intramoleculares, destacando-se [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinolinas, [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinazolinas, [1,2,3]-triazolo-[1,4]-oxazin-4-onas e [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinoxalin-4(5H)-onas;

2. Uma futura utilização dos compostos obtidos neste projeto, em ensaios biológicos, sendo estes compostos potenciais candidatos a fármacos, bem como na área de novos materiais com aplicação dos mesmos como marcadores seletivos de organelas celulares;

3. A contribuição decisiva para a formação de profissionais altamente qualificados a nível de doutorado, mestrado e de graduação, com um perfil diferenciado em relação à sua responsabilidade social;

4. Fortalecimento e Inserção Internacional do Grupo de Pesquisa em Síntese Orgânica da UFPel;

5. Consolidação e busca de Excelência do Programa de Pós-Graduação em Química da UFPel.

3. METODOLOGIA E ESTRATÉGIA DE AÇÃO
3.1 Preparação das [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinolinas

A preparação destas classes de compostos passará inicialmente pela síntese dos [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinolino-3-carboxilatos 8 através da reação entre 2-azido-carbonil-benzenos 12 com β-ceto ésteres utilizando-se para isto um organocatalisador (Esquema 8).


Esquema 8

Com base em trabalhos previamente descritos pelo nosso grupo de pesquisa, é possível sintetizar o 2-azido benzaldeído 12a através da reação de azidação do 2-nitro benzaldeído com NaN3¬ em DMSO a temperatura ambiente. De posse deste material de partida, em um primeiro momento, realizar-se-á a otimização para as reações de cicloadição entre o 2-azido benzaldeído 12a com acetoacetado de etila. Será avaliada a influência de diferentes parâmetros reacionais, tais como, organocatalisador e suas quantidades, solventes, tempo de reação e temperatura (Esquema 9).


Esquema 9

Após a melhor condição de reação de síntese do [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinolino-3-carboxilatos 8a estar otimizada, será estudada a influência, tanto, dos substituintes R dos 2-azido-carbonil-benzenos 12, quanto dos substituintes R1 nos β-ceto ésteres, podendo-se então obter uma grande variedade de moléculas com diferentes funcionalidades (Figura 3).


Figura 3. Alguns [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinolino-3-carboxilatos 8 possíveis de síntese

Posteriormente, utilizando-se as mesmas condições de reação previamente otimizadas é possível realizar a síntese das [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinolino-3-carboxamidas 9 e [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinolin-3-il cetonas 10 através de reações de cicloadição entre os 2-azido-carbonil-benzenos 12 com β-ceto amidas e β-dicetonas, com diferentes substituintes R e R1, conforme esquema que segue.


Figura 4. Algumas [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinolino-3-carboxamidas 9 e [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinolin-3-il cetonas 10 possíveis de síntese

Em uma próxima etapa, partindo-se de 2-azido-carbonil-benzenos 12 e alquil- ou dialquil-cetonas como materiais de partida, será realizada a síntese das [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinolinas 11 através da reação de cicloadição organocatalisada (Esquema 10).


Esquema 10

De posse do 2-azido benzaldeído 12a e ciclo-hexanona, em um primeiro momento, realizar-se-á a otimização das condições de reação para a síntese da 4,5-dihidro-3H-[1,2,3]-triazolo-[4,5,1-de]acridina 11a. Será avaliada a influência de diferentes organocatalisadores, solventes, tempo e temperatura de reação (Esquema 11).


Esquema 11

Estendendo-se as condições de reação otimizadas, para outros 2-azido-carbonil-benzenos 12, bem como a outras alquil- ou dialquil-cetonas, com diferentes substituintes R e R1, uma variedade de [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinolinas 11 poderá ser sintetizada (Figura 5).


Figura 5. Algumas [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinolinas 11 possíveis de sintetizar

Em uma outra proposta, utilizando-se como materiais de partida compostos dicarbonílicos e o ácido 2-azido benzoico 13 ou 2-azidobenzonitrila 14 pretende-se a síntese de 5-hidroxi-[1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinolinas 15 e 5-amino-[1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinolinas 16, respectivamente (Esquema 12).


Esquema 12

Assim, realizar-se-á a otimização das condições de reação para a síntese do 5-hidroxi-[1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinolino-3-carboxilato de etila 15a através da reação entre o acetoacetato de etila com o ácido 2-azido benzoico 13. Serão avaliados diferentes organocatalisadores, solventes, tempos e temperaturas de reação (Esquema 13).


Esquema 13

Após a definição das melhores condições de reação para a obtenção do composto 15a, pretende-se estender as mesmas para a síntese de uma variedade de 5-hidroxi-[1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinolinas 15 e 5-amino-[1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinolinas 16 partindo-se de diferentes compostos dicarbonílicos, ácido 2-azido benzoico 13 ou 2-azidobenzonitrila 14 (Figura 6).


Figura 6. Algumas 5-hidroxi-[1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinolinas 15 e 5-amino-[1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinolinas 16 possíveis de sintetizar


3.2 Preparação das [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinazolinas

Para a síntese proposta das [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinazolinas, em um primeiro momento objetiva-se as reações organocatalisadas entre acetonitrilas ativadas 19 e azido-carbonil-benzenos 12 para a síntese dos compostos 17 (Objetivo, Esquema 14). Partindo-se do 2-azidobenzaldeído 12a e 2-fenilacetonitrila 19a como materiais de partida, realizar-se-á a otimização para a síntese da 3-fenil-[1,2,3]-triazolo-[1,5-a]quinazolina 17a. Será avaliada a influência de diferentes parâmetros reacionais, tais como, organocatalisador e suas quantidades, solventes, tempo de reação e temperatura (Esquema 14).


Esquema 14

Após a melhor condição de reação de síntese da [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinazolina 17a estar otimizada, será estudada a influência, tanto, dos substituintes R das acetonitrilas ativadas 19, quanto dos substituintes R1 nos azido-carbonil-benzenos 12, podendo-se então obter uma grande variedade de moléculas (Figura 7).


Figura 7. Algumas [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinazolinas 17 possíveis de sintetizar

Em uma outra proposta, utilizando-se como materiais de partida as acetonitrilas ativadas 19 e 2-azido benzamidas 20 pretende-se a síntese das [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinazolin-5-aminas 18 (Objetivo, Esquema 15). Assim, realizar-se-á a otimização das condições de reação para a síntese da 3-fenil-[1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinazolin-5-amina 15a através da reação entre a 2-fenilacetonitrila 19a com a 2-azido benzamida 20a, verificando-se a influência de diferentes organocatalisadores, solventes, tempos e temperaturas de reação (Esquema 15).


Esquema 15

Após a otimização desta metodologia ter sido finalizada, a mesma será estendida para a síntese de uma variedade de [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinazolin-5-aminas 18, contendo diferentes substituintes R e R1, conforme mostrado na Figura 8.


Figura 8. Algumas [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinazolin-5-aminas 18 possíveis de sintetizar

3.3 Preparação das [1,2,3]-triazolo-[1,4]-oxazin-4-onas e [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinoxalin-4(5H)-onas

Adicionalmente, em outra etapa objetivada para o presente plano de trabalho, pretendemos estender as metodologias organocatalíticas de cicloadição 1,3-dipolar intramolecular para a síntese das [1,2,3]-triazolo-[1,4]-oxazin-4-onas 21, 21’ e 21*, bem como para as [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinoxalin-4(5H)-onas 22 (Esquema 16).


Esquema 16

Para a síntese dos materiais de partida azido-β-cetoésteres 23, 23’, 23* e azido-β-cetoamidas 24, podemos seguir as seguintes etapas reacionais descritas no esquema abaixo (Esquema 17). Existem bons precedentes na literatura para a preparação destes materiais de partida sendo estas estratégias de síntese flexíveis, podendo que, modificações e/ou aperfeiçoamentos sejam realizados.


Esquema 17

Com os materiais de partida azido-β-cetoésteres 23a, 23a’, 23a* e azido-β-cetoamidas 24a em mãos, realizar-se-á as otimizações necessárias das condições de reação de cicloadição 1,3-dipolar intramolecular para a síntese das [1,2,3]-triazolo-[1,4]-oxazin-4-onas 21, 21’ e 21*, bem como para as [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinoxalin-4(5H)-onas 22. Uma vez que cada substrato possui uma característica estrutural particular, será avaliada independentemente a influência de diferentes parâmetros reacionais, tais como, organocatalisador e suas quantidades, solventes, tempo de reação e temperatura (Esquema 18).


Esquema 18

Uma vez otimizadas as condições de reação para estas reações de cicloadição 1,3-dipolar intramoleculares, avaliar-se-á a influência na reação de diferentes substituintes R nos materiais de partida 23, 23’, 23* e 24, que podem ser substituintes alquila e arila com grupos doadores e retiradores de elétrons. Também pretende-se realizar alterações no substituinte R1 dos azido-β-cetoésteres 23* quirais, podendo-se então obter uma grande variedade de moléculas, algumas demonstradas na figura a seguir (Figura 9).


Figura 9. Algumas [1,2,3]-triazolo-[1,4]-oxazin-4-onas 21, 21’ e 21* e [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinoxalin-4(5H)-onas 22 possíveis de sintetizar

Durante a obtenção de todas estas séries de compostos ([1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinolinas, [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinazolinas, [1,2,3]-triazolo-[1,4]-oxazin-4-onas e [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinoxalin-4(5H)-onas), estas serão alvo de estudos toxicológicos e farmacológicos, bem como avaliar-se-á as propriedades fotofísicas, interação com ct-DNA e HSA/BSA, e verificar a possibilidade de marcação seletiva de diferentes organelas celulares, através de experimentos específicos realizados por Grupo de Pesquisa colaboradores.

Conforme mencionado nos objetivos propostos no presente plano de trabalho, estão planejados estudos de síntese de novos 1,2,3-triazóis fundidos via organocatálise, através de reações de cicloadição. O projeto é bastante amplo e flexível, onde três diferentes frentes de atuação podem ser distinguidas, dentro da ideia geral da preparação destes compostos.

Uma delas envolve a síntese de uma variedade de [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinolinas funcionalizadas com ésteres, amidas, cetonas e cadeias carbônicas, através de reações de cicloadição entre 2-azido-carbonil-benzenos, ácido 2-azido benzoico ou 2-azidobenzonitrila com compostos carbonílicos funcionalizados, utilizando-se para isto um organocatalisador. A segunda frente de trabalho engloba a preparação de [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinazolinas através de reações de cicloadição organocatalisadas entre acetonitrilas ativadas e 2-azido-carbonil-benzenos ou 2-azido benzamidas. Por fim, a última frente de trabalho envolve síntese direta de [1,2,3]-triazolo-[1,4]-oxazin-4-onas e [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinoxalin-4(5H)-onas, realizando-se reações intramoleculares de azido-β-cetoésteres e azido-β-cetoamidas.

Como em todo projeto de pesquisa, algumas dificuldades são esperadas, entretanto existem bons precedentes na literatura para a preparação dos intermediários presentes nas rotas sintéticas propostas. Cabe ainda salientar que as estratégias de síntese delineadas são flexíveis, e modificações e/ou aperfeiçoamentos podem vir a serem feitas, na medida em que elas sejam necessárias.

Para a execução deste projeto será necessária a efetiva participação de estudantes de pós-graduação (mestrado e doutorado) e iniciação científica, que podem adquirir habilidades suficientes para executarem os experimentos, uma vez que em geral, não são necessárias técnicas muito complexas para a condução dos trabalhos. Pretendemos, ao longo do período de desenvolvimento do projeto, concluir a orientação de 3 alunos de doutorado, 2 alunos de Mestrado, 6 alunos de iniciação científica dos cursos de graduação em química da UFPel, bem como orientar trabalhos de conclusão de curso (estágio).

Cabe salientar que alguns dos reagentes necessários para algumas das etapas de síntese podem ser obtidos com Grupos de Pesquisa de outras Instituições, estabelecendo assim colaborações neste projeto. A identificação dos compostos será feita através de análise dos espectros de Infravermelho, Massas, Massas de Alta Resolução, Análise Elementar e Ressonância Magnética Nuclear de Hidrogênio e Carbono-13, em colaboração com laboratórios especializados, localizados na Universidade Federal de Santa Maria, Universidade Federal do Rio Grande do Sul e na Universidade de Caxias do Sul.

Em termos de resultados, espera-se que o projeto propicie uma formação de alto nível aos estudantes envolvidos na sua execução. Espera-se também que os resultados obtidos sejam de impacto internacional, uma vez que o tema de atuação da proposta é em uma área de pesquisa de ponta no cenário internacional, portanto almeja-se que os resultados parciais obtidos sejam divulgados em congressos da área e os resultados finais de cada metodologia originem publicações relevantes, em periódicos de prestígio e bom fator de impacto. Espera-se também que ao menos uma das moléculas propostas neste plano de trabalho, apresente bons resultados frente aos ensaios biológicos e fotofísicos que serão realizados pelos grupos colaboradores. Aspira-se que estas moléculas devam apresentar atividades farmacológicas, tais como anti-inflamatória, antioxidante, antinociceptiva, entre outras, bem como possam ser aplicadas como novos materiais luminescentes, podendo ser utilizadas como marcadores seletivos de organelas celulares, propiciando a geração de patentes e consequentemente de produtos para comercialização.