Nome do Projeto
Organocatálise na síntese de 1,2,3-triazóis fundidos via reações de cicloadição
Ênfase
Pesquisa
Data inicial - Data final
01/09/2021 - 31/08/2025
Unidade de Origem
Coordenador Atual
Área CNPq
Ciências Exatas e da Terra
Resumo
Analisando o cenário econômico mundial, constata-se que nosso País é extremamente dependente da importação de insumos para uso farmacêutico e agropecuário. O desenvolvimento de novas moléculas orgânicas, especialmente em escala industrial e com aplicabilidade imediata como medicamentos, herbicidas, fungicidas, inseticidas, bem como na área de novos materiais, é de grande relevância, uma vez que a maioria dos laboratórios de síntese orgânica situados em nosso País não alcançam esses objetivos. Desta forma, tornam-se necessários investimentos em pesquisas para síntese de novas moléculas orgânicas que possuam propriedades farmacológicas e aplicação como novos materiais. Neste contexto, a importância dos compostos heterocíclicos é incontestável, particularmente no que se refere ao fato de inúmeros usos como medicamentos e materiais fotoluminescentes. Dentre os sistemas heterocíclicos mais estudados encontram-se os 1,2,3-triazóis, que têm despertado muito interesse pelo fato de possuírem um vasto campo de aplicações, que vão desde usos como explosivos, até como agroquímicos, fármacos e materiais luminescentes. Dessa forma os N-Heterociclos fundidos são objetos de constante estudo nos últimos anos, com aplicações cada vez mais promissoras na química medicinal, através da elaboração de fármacos utilizados no tratamento de diversas doenças. Esforços significativos têm sido direcionados para o desenvolvimento de processos catalíticos mais eficientes nesta área de síntese de 1,2,3-triazóis fundidos à outras unidades heterocíclicas, no entanto, continua sendo um desafio importante na química orgânica sintética estimulando estudos de desenvolvimento de novas metodologias de síntese. Com isso a organocatálise emerge como uma alternativa conveniente, a qual consiste na utilização de compostos orgânicos de baixa massa molecular como catalisadores em diversas reações, em um sistema livre de qualquer metal. Em vista da importância que a área de síntese de heterociclos ocupa atualmente no cenário mundial e da lacuna ainda existente no que diz respeito à síntese de triazóis fundidos a outras unidades heterocíclicas, o presente plano de trabalho tem como objetivo geral a síntese de novos 1,2,3-triazóis fundidos via organocatálise. Pretende-se a utilização dos compostos obtidos em ensaios biológicos e na área de novos materiais com aplicação deles como marcadores seletivos de organelas celulares.

Objetivo Geral

Em vista da importância que a área de síntese de heterociclos ocupa atualmente no cenário mundial e da lacuna ainda existente no que diz respeito à síntese de triazóis fundidos a outras unidades heterocíclicas, o presente plano de trabalho tem como objetivo geral a síntese de novos 1,2,3-triazóis fundidos via organocatálise (Figura 2).

Figura 2. Estrutura geral dos novos 1,2,3-triazóis fundidos propostos

Objetivos Específicos:
- A utilização de organocatalisadores na síntese de uma variedade de [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinolinas funcionalizadas com ésteres 8, amidas 9, cetonas 10 e cadeias carbônicas 11, através de reações de cicloadição organocatalisadas entre 2-azido-carbonil-benzenos 12 com compostos carbonílicos funcionalizados (Esquema 4);


Esquema 4

- Na mesma linha, pretende-se utilizar como materiais de partida o ácido 2-azido benzoico 13 e 2-azidobenzonitrila 14 em reações de cicloadição organocatalisadas com compostos dicarbonílicos para a síntese de 5-hidroxi-[1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinolinas 15 e 5-amino-[1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinolinas 16, respectivamente (Esquema 5);


Esquema 5

- Realizar a síntese das [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinazolinas 17 e 18 através de reações de cicloadição organocatalisadas entre acetonitrilas ativadas 19 e 2-azido-carbonil-benzenos 12 ou 2-azido benzamidas 20, conforme esquema que segue;


Esquema 6

- Estender as metodologias organocatalíticas de cicloadição 1,3-dipolar para a síntese de [1,2,3]-triazolo-[1,4]-oxazin-4-onas 21 e [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinoxalin-4(5H)-onas 22, realizando-se reações intramoleculares de azido-β-cetoésteres 23 e azido-β-cetoamidas 24, respectivamente, conforme esquema que segue;


Esquema 7

É de grande importância ressaltar que esse projeto será desenvolvido na Universidade Federal de Pelotas - UFPel. A UFPel é uma instituição de ensino superior onde o Programa de Pós-Graduação em Química é emergente e busca alcançar níveis de excelência, e para tal precisa de incentivo e de verbas para começar a desenvolver projetos de pesquisa, o que contribuiria efetivamente para a formação de recursos humanos de alto nível em uma região ainda pouco explorada no Brasil.

As moléculas sintetizadas serão alvo de estudos, através do estabelecimento de um trabalho em colaboração com os laboratórios do Grupo de Pesquisa em Neurobiotecnologia (GPN) do CDTec-UFPel e CCQFA-UFPel, onde o potencial toxicológico ou farmacológico será avaliado através de experimentos específicos da área. Também, após a síntese de cada classe de moléculas propostas, pretende-se avaliar as propriedades fotofísicas (emissão/excitação, rendimento quântico de fluorescência, fotoestabilidade e geração de oxigênio singlete) bem como os ensaios de interação com ct-DNA e HSA/BSA por espectroscopia eletrônica de absorção na região do UV-vis e por emissão fluorescente. Estes serão realizados no Laboratório de Bioinorgânica e Materiais Porfirínicos da UFSM. Adicionalmente, pretende-se realizar em colaboração com o Laboratório de Química Medicinal e Tecnológica da UNB, estudos fotofísicos e de microscopia de fluorescência para verificar a possibilidade de marcação seletiva de diferentes organelas celulares.

Justificativa

Neste sentido, a concessão deste auxílio irá contribuir, de maneira efetiva, para o desenvolvimento das atividades de pesquisa em Química na UFPel, subsidiando as diferentes demandas geradas no projeto. Assim, o presente projeto se justifica pelos seguintes pontos principais:

1. Síntese de novos 1,2,3-triazóis fundidos via organocatálise através de reações intramoleculares, destacando-se [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinolinas, [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinazolinas, [1,2,3]-triazolo-[1,4]-oxazin-4-onas e [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinoxalin-4(5H)-onas;

2. Uma futura utilização dos compostos obtidos neste projeto, em ensaios biológicos, sendo estes compostos potenciais candidatos a fármacos, bem como na área de novos materiais com aplicação dos mesmos como marcadores seletivos de organelas celulares;

3. A contribuição decisiva para a formação de profissionais altamente qualificados a nível de doutorado, mestrado e de graduação, com um perfil diferenciado em relação à sua responsabilidade social;

4. Fortalecimento e Inserção Internacional do Grupo de Pesquisa em Síntese Orgânica da UFPel;

5. Consolidação e busca de Excelência do Programa de Pós-Graduação em Química da UFPel.

Metodologia

3. METODOLOGIA E ESTRATÉGIA DE AÇÃO
3.1 Preparação das [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinolinas

A preparação destas classes de compostos passará inicialmente pela síntese dos [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinolino-3-carboxilatos 8 através da reação entre 2-azido-carbonil-benzenos 12 com β-ceto ésteres utilizando-se para isto um organocatalisador (Esquema 8).


Esquema 8

Com base em trabalhos previamente descritos pelo nosso grupo de pesquisa, é possível sintetizar o 2-azido benzaldeído 12a através da reação de azidação do 2-nitro benzaldeído com NaN3¬ em DMSO a temperatura ambiente. De posse deste material de partida, em um primeiro momento, realizar-se-á a otimização para as reações de cicloadição entre o 2-azido benzaldeído 12a com acetoacetado de etila. Será avaliada a influência de diferentes parâmetros reacionais, tais como, organocatalisador e suas quantidades, solventes, tempo de reação e temperatura (Esquema 9).


Esquema 9

Após a melhor condição de reação de síntese do [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinolino-3-carboxilatos 8a estar otimizada, será estudada a influência, tanto, dos substituintes R dos 2-azido-carbonil-benzenos 12, quanto dos substituintes R1 nos β-ceto ésteres, podendo-se então obter uma grande variedade de moléculas com diferentes funcionalidades (Figura 3).


Figura 3. Alguns [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinolino-3-carboxilatos 8 possíveis de síntese

Posteriormente, utilizando-se as mesmas condições de reação previamente otimizadas é possível realizar a síntese das [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinolino-3-carboxamidas 9 e [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinolin-3-il cetonas 10 através de reações de cicloadição entre os 2-azido-carbonil-benzenos 12 com β-ceto amidas e β-dicetonas, com diferentes substituintes R e R1, conforme esquema que segue.


Figura 4. Algumas [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinolino-3-carboxamidas 9 e [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinolin-3-il cetonas 10 possíveis de síntese

Em uma próxima etapa, partindo-se de 2-azido-carbonil-benzenos 12 e alquil- ou dialquil-cetonas como materiais de partida, será realizada a síntese das [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinolinas 11 através da reação de cicloadição organocatalisada (Esquema 10).


Esquema 10

De posse do 2-azido benzaldeído 12a e ciclo-hexanona, em um primeiro momento, realizar-se-á a otimização das condições de reação para a síntese da 4,5-dihidro-3H-[1,2,3]-triazolo-[4,5,1-de]acridina 11a. Será avaliada a influência de diferentes organocatalisadores, solventes, tempo e temperatura de reação (Esquema 11).


Esquema 11

Estendendo-se as condições de reação otimizadas, para outros 2-azido-carbonil-benzenos 12, bem como a outras alquil- ou dialquil-cetonas, com diferentes substituintes R e R1, uma variedade de [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinolinas 11 poderá ser sintetizada (Figura 5).


Figura 5. Algumas [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinolinas 11 possíveis de sintetizar

Em uma outra proposta, utilizando-se como materiais de partida compostos dicarbonílicos e o ácido 2-azido benzoico 13 ou 2-azidobenzonitrila 14 pretende-se a síntese de 5-hidroxi-[1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinolinas 15 e 5-amino-[1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinolinas 16, respectivamente (Esquema 12).


Esquema 12

Assim, realizar-se-á a otimização das condições de reação para a síntese do 5-hidroxi-[1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinolino-3-carboxilato de etila 15a através da reação entre o acetoacetato de etila com o ácido 2-azido benzoico 13. Serão avaliados diferentes organocatalisadores, solventes, tempos e temperaturas de reação (Esquema 13).


Esquema 13

Após a definição das melhores condições de reação para a obtenção do composto 15a, pretende-se estender as mesmas para a síntese de uma variedade de 5-hidroxi-[1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinolinas 15 e 5-amino-[1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinolinas 16 partindo-se de diferentes compostos dicarbonílicos, ácido 2-azido benzoico 13 ou 2-azidobenzonitrila 14 (Figura 6).


Figura 6. Algumas 5-hidroxi-[1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinolinas 15 e 5-amino-[1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinolinas 16 possíveis de sintetizar


3.2 Preparação das [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinazolinas

Para a síntese proposta das [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinazolinas, em um primeiro momento objetiva-se as reações organocatalisadas entre acetonitrilas ativadas 19 e azido-carbonil-benzenos 12 para a síntese dos compostos 17 (Objetivo, Esquema 14). Partindo-se do 2-azidobenzaldeído 12a e 2-fenilacetonitrila 19a como materiais de partida, realizar-se-á a otimização para a síntese da 3-fenil-[1,2,3]-triazolo-[1,5-a]quinazolina 17a. Será avaliada a influência de diferentes parâmetros reacionais, tais como, organocatalisador e suas quantidades, solventes, tempo de reação e temperatura (Esquema 14).


Esquema 14

Após a melhor condição de reação de síntese da [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinazolina 17a estar otimizada, será estudada a influência, tanto, dos substituintes R das acetonitrilas ativadas 19, quanto dos substituintes R1 nos azido-carbonil-benzenos 12, podendo-se então obter uma grande variedade de moléculas (Figura 7).


Figura 7. Algumas [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinazolinas 17 possíveis de sintetizar

Em uma outra proposta, utilizando-se como materiais de partida as acetonitrilas ativadas 19 e 2-azido benzamidas 20 pretende-se a síntese das [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinazolin-5-aminas 18 (Objetivo, Esquema 15). Assim, realizar-se-á a otimização das condições de reação para a síntese da 3-fenil-[1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinazolin-5-amina 15a através da reação entre a 2-fenilacetonitrila 19a com a 2-azido benzamida 20a, verificando-se a influência de diferentes organocatalisadores, solventes, tempos e temperaturas de reação (Esquema 15).


Esquema 15

Após a otimização desta metodologia ter sido finalizada, a mesma será estendida para a síntese de uma variedade de [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinazolin-5-aminas 18, contendo diferentes substituintes R e R1, conforme mostrado na Figura 8.


Figura 8. Algumas [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinazolin-5-aminas 18 possíveis de sintetizar

3.3 Preparação das [1,2,3]-triazolo-[1,4]-oxazin-4-onas e [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinoxalin-4(5H)-onas

Adicionalmente, em outra etapa objetivada para o presente plano de trabalho, pretendemos estender as metodologias organocatalíticas de cicloadição 1,3-dipolar intramolecular para a síntese das [1,2,3]-triazolo-[1,4]-oxazin-4-onas 21, 21’ e 21*, bem como para as [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinoxalin-4(5H)-onas 22 (Esquema 16).


Esquema 16

Para a síntese dos materiais de partida azido-β-cetoésteres 23, 23’, 23* e azido-β-cetoamidas 24, podemos seguir as seguintes etapas reacionais descritas no esquema abaixo (Esquema 17). Existem bons precedentes na literatura para a preparação destes materiais de partida sendo estas estratégias de síntese flexíveis, podendo que, modificações e/ou aperfeiçoamentos sejam realizados.


Esquema 17

Com os materiais de partida azido-β-cetoésteres 23a, 23a’, 23a* e azido-β-cetoamidas 24a em mãos, realizar-se-á as otimizações necessárias das condições de reação de cicloadição 1,3-dipolar intramolecular para a síntese das [1,2,3]-triazolo-[1,4]-oxazin-4-onas 21, 21’ e 21*, bem como para as [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinoxalin-4(5H)-onas 22. Uma vez que cada substrato possui uma característica estrutural particular, será avaliada independentemente a influência de diferentes parâmetros reacionais, tais como, organocatalisador e suas quantidades, solventes, tempo de reação e temperatura (Esquema 18).


Esquema 18

Uma vez otimizadas as condições de reação para estas reações de cicloadição 1,3-dipolar intramoleculares, avaliar-se-á a influência na reação de diferentes substituintes R nos materiais de partida 23, 23’, 23* e 24, que podem ser substituintes alquila e arila com grupos doadores e retiradores de elétrons. Também pretende-se realizar alterações no substituinte R1 dos azido-β-cetoésteres 23* quirais, podendo-se então obter uma grande variedade de moléculas, algumas demonstradas na figura a seguir (Figura 9).


Figura 9. Algumas [1,2,3]-triazolo-[1,4]-oxazin-4-onas 21, 21’ e 21* e [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinoxalin-4(5H)-onas 22 possíveis de sintetizar

Durante a obtenção de todas estas séries de compostos ([1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinolinas, [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinazolinas, [1,2,3]-triazolo-[1,4]-oxazin-4-onas e [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinoxalin-4(5H)-onas), estas serão alvo de estudos toxicológicos e farmacológicos, bem como avaliar-se-á as propriedades fotofísicas, interação com ct-DNA e HSA/BSA, e verificar a possibilidade de marcação seletiva de diferentes organelas celulares, através de experimentos específicos realizados por Grupo de Pesquisa colaboradores.

Indicadores, Metas e Resultados

Conforme mencionado nos objetivos propostos no presente plano de trabalho, estão planejados estudos de síntese de novos 1,2,3-triazóis fundidos via organocatálise, através de reações de cicloadição. O projeto é bastante amplo e flexível, onde três diferentes frentes de atuação podem ser distinguidas, dentro da ideia geral da preparação destes compostos.

Uma delas envolve a síntese de uma variedade de [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinolinas funcionalizadas com ésteres, amidas, cetonas e cadeias carbônicas, através de reações de cicloadição entre 2-azido-carbonil-benzenos, ácido 2-azido benzoico ou 2-azidobenzonitrila com compostos carbonílicos funcionalizados, utilizando-se para isto um organocatalisador. A segunda frente de trabalho engloba a preparação de [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinazolinas através de reações de cicloadição organocatalisadas entre acetonitrilas ativadas e 2-azido-carbonil-benzenos ou 2-azido benzamidas. Por fim, a última frente de trabalho envolve síntese direta de [1,2,3]-triazolo-[1,4]-oxazin-4-onas e [1,2,3]-triazolo-[1,5-a]-quinoxalin-4(5H)-onas, realizando-se reações intramoleculares de azido-β-cetoésteres e azido-β-cetoamidas.

Como em todo projeto de pesquisa, algumas dificuldades são esperadas, entretanto existem bons precedentes na literatura para a preparação dos intermediários presentes nas rotas sintéticas propostas. Cabe ainda salientar que as estratégias de síntese delineadas são flexíveis, e modificações e/ou aperfeiçoamentos podem vir a serem feitas, na medida em que elas sejam necessárias.

Para a execução deste projeto será necessária a efetiva participação de estudantes de pós-graduação (mestrado e doutorado) e iniciação científica, que podem adquirir habilidades suficientes para executarem os experimentos, uma vez que em geral, não são necessárias técnicas muito complexas para a condução dos trabalhos. Pretendemos, ao longo do período de desenvolvimento do projeto, concluir a orientação de 3 alunos de doutorado, 2 alunos de Mestrado, 6 alunos de iniciação científica dos cursos de graduação em química da UFPel, bem como orientar trabalhos de conclusão de curso (estágio).

Cabe salientar que alguns dos reagentes necessários para algumas das etapas de síntese podem ser obtidos com Grupos de Pesquisa de outras Instituições, estabelecendo assim colaborações neste projeto. A identificação dos compostos será feita através de análise dos espectros de Infravermelho, Massas, Massas de Alta Resolução, Análise Elementar e Ressonância Magnética Nuclear de Hidrogênio e Carbono-13, em colaboração com laboratórios especializados, localizados na Universidade Federal de Santa Maria, Universidade Federal do Rio Grande do Sul e na Universidade de Caxias do Sul.

Em termos de resultados, espera-se que o projeto propicie uma formação de alto nível aos estudantes envolvidos na sua execução. Espera-se também que os resultados obtidos sejam de impacto internacional, uma vez que o tema de atuação da proposta é em uma área de pesquisa de ponta no cenário internacional, portanto almeja-se que os resultados parciais obtidos sejam divulgados em congressos da área e os resultados finais de cada metodologia originem publicações relevantes, em periódicos de prestígio e bom fator de impacto. Espera-se também que ao menos uma das moléculas propostas neste plano de trabalho, apresente bons resultados frente aos ensaios biológicos e fotofísicos que serão realizados pelos grupos colaboradores. Aspira-se que estas moléculas devam apresentar atividades farmacológicas, tais como anti-inflamatória, antioxidante, antinociceptiva, entre outras, bem como possam ser aplicadas como novos materiais luminescentes, podendo ser utilizadas como marcadores seletivos de organelas celulares, propiciando a geração de patentes e consequentemente de produtos para comercialização.

Equipe do Projeto

NomeCH SemanalData inicialData final
ALLYA LARROZA MUHAMMAD EID
ANGELITA MANKE BARCELLOS
DANIELA HARTWIG DE OLIVEIRA1
DIEGO DA SILVA ALVES8
EDER JOAO LENARDAO1
EDUARDO MARTARELO ANDIA SANDAGORDA
GABRIEL PEREIRA DA COSTA
GELSON PERIN1
GUSTAVO BIERHALS BLÖDORN
LUIS PEDRO AFONSO PIUMA
MANOELA DO SACRAMENTO
MÁRCIO SANTOS DA SILVA1
RAQUEL GUIMARAES JACOB1

Fontes Financiadoras

Sigla / NomeValorAdministrador
CNPq / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e TecnológicoR$ 30.000,00Coordenador
CNPq / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e TecnológicoR$ 48.000,00Coordenador
FAPERGS / Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado Rio Grande do SulR$ 81.490,00Coordenador

Plano de Aplicação de Despesas

DescriçãoValor
339033 - Passagens de Despesas de LocomoçãoR$ 40.795,70
339030 - Material de ConsumoR$ 36.000,00
339020 - Auxílio Financeiro a PesquisadorR$ 48.000,00
339014 - Diária Pessoa CivilR$ 34.694,30

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