Nome do Projeto
Investigação do efeito do tipo antidepressivo de selenoindolizinas substituídas em camundongos
Ênfase
Pesquisa
Data inicial - Data final
01/10/2021 - 15/09/2023
Unidade de Origem
Coordenador Atual
Área CNPq
Ciências Biológicas
Resumo
As indolizinas contêm um núcleo heterocíclico com nitrogênio e são consideradas isômeros estruturais dos indóis. Esses compostos, contendo núcleo indolizina apresentam uma ampla gama de propriedades farmacológicas descritas, tais como, antimicrobiana, antitumoral, antioxidante, aintiinflamtória, antihistamínica entre outras. Paralelamente, os compostos orgânicos de selênio também se destacam em aplicações medicinais, entre elas o efeito tipo antidepressivo. Porém, há poucos relatos que demonstram o papel biológico e o mecanismo de ação de compostos contendo indolizinas e selênio associados. A depressão é caracterizada pela persistência de pensamentos e emoções negativas que perturbam o humor, a cognição, a motivação e o comportamento, além disso, é a principal causa de incapacidade, afetando mais de 350 milhões de pessoas no mundo. A principal teoria sobre a patogênese da depressão é o envolvimento do sistema monoaminérgico, com uma diminuição acentuada de seus neurotransmissores, principalmente a serotonina. Os tratamentos disponíveis atualmente apresentam vários fatores limitantes como, por exemplo, a resistência e eficácia limitada. Dessa forma, a busca por novas drogas que possam ser efetivas para o tratamento da depressão é de grande importância. Nesse sentido, o presente projeto tem como objetivo avaliar o efeito do tipo antidepressivo de selenoindolizinas substituídas em camundongos, bem como, investigar o mecanismo de ação envolvido. Esses compostos serão testados em modelos comportamentais de depressão por meio dos testes de suspensão da cauda (TSC) e nado forçado (TNF) em diferentes concentrações (1 mg/kg; 10 mg/kg e 50 mg/kg). A fluoxetina será utilizada como controle positivo. Após determinar a selenoindolizina substituída com melhor eficácia no efeito tipo antidepressivo no TSC e TNF, será avaliado o envolvimento do sistema serotoninérgico no efeito do tipo antidepressivo desta selenoindolizina. Para isso, diferentes grupos de animais serão tratados com antagonistas dos receptores serotoninérgicos 5-HT1A, 5-HT2A/2C, 5-HT3 e 5-HT4 e pCPA, inibidor seletivo da enzima triptofano hidroxilase, antes da administração da selenoindolizina substituída. Posteriormente, o comportamento dos animais será avaliado no TSC. Além disso, será avaliada a toxicidade das selenoindolizinas substituídas em uma dose elevada de 300 mg/kg que permitirá avaliar a letalidade e as concentrações plasmáticas das enzimas AST e ALT e da ureia, marcadores da função hepática e renal, respectivamente. Espera-se com este projeto encontrar uma nova droga com efeito do tipo antidepressivo.

Objetivo Geral

O objetivo geral deste projeto é avaliar o efeito do tipo antidepressivo de selenoindolizinas substituídas em camundongos.

Justificativa

A pesquisa da química medicinal permite a descoberta de novos compostos biologicamente ativos. Dentre eles, destaca-se os derivados heterocíclicos contendo nitrogênio, tais como indol, pirrol, imidazol, piridina, quinolina e indolizina (Sharma; Kumar, 2014; Ranga; Sharma; Kumar, 2013; Pathak; Sharma; Sharma; Aggarwal, 2011; Kumari; Sharma, Kumar, 2010; Kumar; Bawa; Gupta, 2009; Abele; Abele; Lukevics, 2004). Dentre estes, compostos indolizinícos apresentam uma ampla gama de propriedades farmacológicas, com ações antimicrobiana, antitumoral, antioxidante, aintiinflamtória, antihistamínica, entre outras (Dawood; Kamar, 2020). Contudo, as propriedades farmacológicas destes derivados ainda são pouco exploradas.
Recentemente, os bancos de dados da Food and Drug Administration (FDA) revelaram a importância dos heterocíclicos contendo nitrogênio no desenvolvimento de medicamentos, com destaque ao indol e seus derivados (Kumari; Singh, 2019; Vitaku; Smith; Njardarson, 2014). Os compostos contendo núcleo indol demonstram uma série de atividades biológicas, como anti-inflamatória, antinociceptiva, antioxidante e neuroprotetora, em inúmeras doenças humanas (Norwood; Huigens, 2019). Por sua vez, a indolizina é um isômero do núcleo indol e a similaridade entre os dois núcleos leva à especulação que compostos indolizínicos podem apresentar efeitos biológicos similares ou mesmo melhores que aqueles contendo o núcleo indol.
Paralelamente à indolizina, os organocalcogênios sintéticos também se destacam por diversas características farmacológicas comprovadas (Nogueira; Barbosa; Rocha, 2021). Diferentes compostos contendo selênio compartilham propriedades antidepressivas, ansiolíticas, neuroprotetora, antiinflamatórias e moduladoras do sistema de neurotransmissores (Martins et al., 2020; Oliveira et al. 2017; Rosa et al., 2017; Brüning et al., 2015; Brüning et al., 2011). Investigações adicionais com compostos orgânicos de selênio, contendo um grupo indol também demonstraram ações antidepressivas, ansiolíticas e hipoglicemiantes, por meio de diferentes mecanismos de ação (Nogueira; Barbosa; Rocha, 2021; Bampi et al., 2020; Bampi et al., 2019)
A depressão é uma doença psiquiátrica prevalente e incapacitante, caracterizada por humor deprimido, anedonia, disfunção cognitiva, pensamentos negativos e baixa autoestima (Rantamäki; Kohtala, 2020). A depressão é mais prevalente em adultos de 18 a 64 anos, com idade mediana de início em torno dos 20 anos (Kessler et al., 2012). Além disso, é um transtorno de humor grave que afeta mais de 350 milhões de pessoas em todo o mundo sendo considerada a principal causa incapacitante do século 21 (Hutka et al., 2021) apresentando enormes prejuízos econômicos, os quais foram estimados em mais de R$ 2 trilhões no mundo todo em 2010 e esse custo deve mais do que dobrar nos próximos 20 anos (Annan, 2014).
A etiologia da depressão é multifatorial, incluindo comprometimento de neurotransmissões, mecanismos de plasticidade sináptica, inflamação, fatores genéticos e epigenéticos, estresse social, entre outros (Hutka et al., 2021; Ménard; Hodes; Russo, 2016). Várias áreas do cérebro estão envolvidas na fisiopatologia da depressão, incluindo o córtex frontal e o hipocampo ocorrendo interrupções nos circuitos de recompensa do cérebro pela desregulação das monoaminas serotonina, dopamina e norepinefrina (Amoozegar, 2017). A teoria monoaminérgica permitiu o desenvolvimento de antidepressivos, como os tricíclicos, inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) e os inibidores da monoamina oxidase (IMAO), os quais aumentam a neurotransmissão das monoaminas por meio de diferentes mecanismos (Malhi; Mann, 2018). A depressão também pode estar associada a disfunção do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (eixo HPA) levando a um aumento da liberação de hormônios do estresse, como o cortisol (Keller et al., 2017). O sistema imunológico e a inflamação são outros fatores implicados na patogênese da depressão pela elevação de citocinas pró-inflamatórias (Suneson et al., 2021). Além disso, a diminuição da expressão gênica de neurotrofinas, por exemplo, o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) está presente em pacientes com depressão (Molendijk et al., 2014).
Considerando o exposto, a proposta deste projeto é encontrar novas ferramentas farmacológicas com potencial terapêutico para a depressão, a qual ainda carece de tratamentos mais eficazes.

Metodologia

As selenoindolizinas serão testadas em modelos comportamentais de depressão por meio dos testes de suspensão da cauda (TSC) e nado forçado (TNF) em diferentes concentrações (1 mg/kg; 10 mg/kg e 50 mg/kg). A fluoxetina será utilizada como controle positivo. Após determinar a selenoindolizina substituída com melhor eficácia no efeito tipo antidepressivo no TSC e TNF, será avaliado o envolvimento do sistema serotoninérgico no efeito do tipo antidepressivo desta selenoindolizina. Para isso, diferentes grupos de animais serão tratados com antagonistas dos receptores serotoninérgicos 5-HT1A, 5-HT2A/2C, 5-HT3 e 5-HT4 e pCPA, inibidor seletivo da enzima triptofano hidroxilase, antes da administração da selenoindolizina substituída. Posteriormente, o comportamento dos animais será avaliado no TSC. Além disso, será avaliada a toxicidade das selenoindolizinas substituídas em uma dose elevada de 300 mg/kg que permitirá avaliar a letalidade e as concentrações plasmáticas das enzimas AST e ALT e da ureia, marcadores da função hepática e renal

Indicadores, Metas e Resultados

Espera-se com este projeto encontrar uma nova droga com efeito do tipo antidepressivo. Sob o ponto de vista da formação de recursos humanos, espera-se contribuir na qualificação de alunos de doutorado, mestrado e iniciação científica, no crescimento do Programa de Pós-Graduação em Bioquímica e Bioprospecção (PPGBBio), e no aumento na capacidade de geração, difusão e de utilização de conhecimentos científicos na área de Bioquímica e áreas afins na UFPel e na região.

Equipe do Projeto

NomeCH SemanalData inicialData final
CAMILA SIMÕES PIRES
CESAR AUGUSTO BRUNING4
CRISTIANI FOLHARINI BORTOLATTO2
EDER JOAO LENARDAO1
GUSTAVO D'AVILA NUNES
KAUANE NAYARA BAHR LEDEBUHR
MARCELO HEINEMANN PRESA
MARCIA JUCIELE DA ROCHA

Fontes Financiadoras

Sigla / NomeValorAdministrador
CAPES / Coordenação de Aperfeiçoamento de Nível SuperiorR$ 4.000,00Coordenador

Plano de Aplicação de Despesas

DescriçãoValor
339030 - Material de ConsumoR$ 4.000,00

Página gerada em 30/06/2022 17:23:45 (consulta levou 0.076788s)