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A pesquisa da química medicinal permite a descoberta de novos compostos biologicamente ativos. Dentre eles, destaca-se os derivados heterocíclicos contendo nitrogênio, tais como indol, pirrol, imidazol, piridina, quinolina e indolizina (Sharma; Kumar, 2014; Ranga; Sharma; Kumar, 2013; Pathak; Sharma; Sharma; Aggarwal, 2011; Kumari; Sharma, Kumar, 2010; Kumar; Bawa; Gupta, 2009; Abele; Abele; Lukevics, 2004). Dentre estes, compostos indolizinícos apresentam uma ampla gama de propriedades farmacológicas, com ações antimicrobiana, antitumoral, antioxidante, aintiinflamtória, antihistamínica, entre outras (Dawood; Kamar, 2020). Contudo, as propriedades farmacológicas destes derivados ainda são pouco exploradas.
Recentemente, os bancos de dados da Food and Drug Administration (FDA) revelaram a importância dos heterocíclicos contendo nitrogênio no desenvolvimento de medicamentos, com destaque ao indol e seus derivados (Kumari; Singh, 2019; Vitaku; Smith; Njardarson, 2014). Os compostos contendo núcleo indol demonstram uma série de atividades biológicas, como anti-inflamatória, antinociceptiva, antioxidante e neuroprotetora, em inúmeras doenças humanas (Norwood; Huigens, 2019). Por sua vez, a indolizina é um isômero do núcleo indol e a similaridade entre os dois núcleos leva à especulação que compostos indolizínicos podem apresentar efeitos biológicos similares ou mesmo melhores que aqueles contendo o núcleo indol.
Paralelamente à indolizina, os organocalcogênios sintéticos também se destacam por diversas características farmacológicas comprovadas (Nogueira; Barbosa; Rocha, 2021). Diferentes compostos contendo selênio compartilham propriedades antidepressivas, ansiolíticas, neuroprotetora, antiinflamatórias e moduladoras do sistema de neurotransmissores (Martins et al., 2020; Oliveira et al. 2017; Rosa et al., 2017; Brüning et al., 2015; Brüning et al., 2011). Investigações adicionais com compostos orgânicos de selênio, contendo um grupo indol também demonstraram ações antidepressivas, ansiolíticas e hipoglicemiantes, por meio de diferentes mecanismos de ação (Nogueira; Barbosa; Rocha, 2021; Bampi et al., 2020; Bampi et al., 2019)
A depressão é uma doença psiquiátrica prevalente e incapacitante, caracterizada por humor deprimido, anedonia, disfunção cognitiva, pensamentos negativos e baixa autoestima (Rantamäki; Kohtala, 2020). A depressão é mais prevalente em adultos de 18 a 64 anos, com idade mediana de início em torno dos 20 anos (Kessler et al., 2012). Além disso, é um transtorno de humor grave que afeta mais de 350 milhões de pessoas em todo o mundo sendo considerada a principal causa incapacitante do século 21 (Hutka et al., 2021) apresentando enormes prejuízos econômicos, os quais foram estimados em mais de R$ 2 trilhões no mundo todo em 2010 e esse custo deve mais do que dobrar nos próximos 20 anos (Annan, 2014).
A etiologia da depressão é multifatorial, incluindo comprometimento de neurotransmissões, mecanismos de plasticidade sináptica, inflamação, fatores genéticos e epigenéticos, estresse social, entre outros (Hutka et al., 2021; Ménard; Hodes; Russo, 2016). Várias áreas do cérebro estão envolvidas na fisiopatologia da depressão, incluindo o córtex frontal e o hipocampo ocorrendo interrupções nos circuitos de recompensa do cérebro pela desregulação das monoaminas serotonina, dopamina e norepinefrina (Amoozegar, 2017). A teoria monoaminérgica permitiu o desenvolvimento de antidepressivos, como os tricíclicos, inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) e os inibidores da monoamina oxidase (IMAO), os quais aumentam a neurotransmissão das monoaminas por meio de diferentes mecanismos (Malhi; Mann, 2018). A depressão também pode estar associada a disfunção do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (eixo HPA) levando a um aumento da liberação de hormônios do estresse, como o cortisol (Keller et al., 2017). O sistema imunológico e a inflamação são outros fatores implicados na patogênese da depressão pela elevação de citocinas pró-inflamatórias (Suneson et al., 2021). Além disso, a diminuição da expressão gênica de neurotrofinas, por exemplo, o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) está presente em pacientes com depressão (Molendijk et al., 2014).
Considerando o exposto, a proposta deste projeto é encontrar novas ferramentas farmacológicas com potencial terapêutico para a depressão, a qual ainda carece de tratamentos mais eficazes.

As selenoindolizinas serão testadas em modelos comportamentais de depressão por meio dos testes de suspensão da cauda (TSC) e nado forçado (TNF) em diferentes concentrações (1 mg/kg; 10 mg/kg e 50 mg/kg). A fluoxetina será utilizada como controle positivo. Após determinar a selenoindolizina substituída com melhor eficácia no efeito tipo antidepressivo no TSC e TNF, será avaliado o envolvimento do sistema serotoninérgico no efeito do tipo antidepressivo desta selenoindolizina. Para isso, diferentes grupos de animais serão tratados com antagonistas dos receptores serotoninérgicos 5-HT1A, 5-HT2A/2C, 5-HT3 e 5-HT4 e pCPA, inibidor seletivo da enzima triptofano hidroxilase, antes da administração da selenoindolizina substituída. Posteriormente, o comportamento dos animais será avaliado no TSC. Além disso, será avaliada a toxicidade das selenoindolizinas substituídas em uma dose elevada de 300 mg/kg que permitirá avaliar a letalidade e as concentrações plasmáticas das enzimas AST e ALT e da ureia, marcadores da função hepática e renal

Espera-se com este projeto encontrar uma nova droga com efeito do tipo antidepressivo. Sob o ponto de vista da formação de recursos humanos, espera-se contribuir na qualificação de alunos de doutorado, mestrado e iniciação científica, no crescimento do Programa de Pós-Graduação em Bioquímica e Bioprospecção (PPGBBio), e no aumento na capacidade de geração, difusão e de utilização de conhecimentos científicos na área de Bioquímica e áreas afins na UFPel e na região.