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A busca de novos fármacos que apresentem propriedades farmacológicas que agem em mais de uma via da fisiopatologia da depressão, bem como, apresentam eficácia mais promissora perante os fármacos já disponíveis no mercado continua sendo um desafio para os pesquisadores. Entre os compostos com atividade promissora, pode-se citar os alcaloides indolizínicos que apresentam diferentes propriedades farmacológicas e têm sido o foco de vários estudos (Zhang et al., 2020; Sirindil et al., 2019).
A indolizina está presente em muitos produtos naturais e farmacêuticos. Entre as atividades farmacológicas de derivados de indolizina sintéticos e naturais pode-se citar ação antiinflamatória, anticonvulsivante, analgésica, antioxidante, entre outras (Dawood; Abbas, 2020; Singh; Mmatli, 2011). Vale destacar que algumas indolizinas substituídas foram identificadas como inibidoras seletivas da fosfodiesterase 4 (PDE4), pertencente à família das fosfodiesterases (PDE) responsáveis pela regulação dos níveis intracelulares de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) e monofosfato de guanosina cíclico (GPCc). A inibição das PDEs pode estar relacionada a presença de transtornos depressivos (Singh; Mmatli, 2011). Dessa forma, a importância das indolizinas em estruturas químicas de novos compostos medicinais e os desafios no desenvolvimento de indolizinas com padrões de substituição tornam-nas atraentes como alvos terapêuticos sintéticos promissores.
Paralelamente às indolizinas, destaca-se os compostos orgânicos de selênio. Vale ressaltar que, o selênio é um micronutriente essencial que desempenha um papel crucial no desenvolvimento e uma grande variedade de processos fisiológicos, tais como ação antioxidante e resposta imunológica (Avery; Hoffmann, 2018). Por ser um micronutriente importante, a síntese e a pesquisa de propriedades farmacológicas em transtornos de humor de compostos orgânicos de selênio, principalmente o ebselen, é investigada há muito tempo (Nogueira; Barbosa; Rocha, 2021; Saito et al., 1998; Yamaguchi et al., 1998).
Devido ao sucesso do ebselen em modelos experimentais em transtornos de humor, começou-se a investigar outros compostos contendo selênio que compartilham propriedades relevantes na ação antidepressiva, neuroprotetora e moduladora dos neurotransmissores. Os compostos derivados de disseleneto apresentam propriedades antidepressivas em diferentes modelos pré-clínicos de depressão, tais como, induzida por LPS, TNF-α e ligação parcial do nervo ciático (Casaril et al., 2019; Brüning et al., 2015; Gai et al., 2014). Além desta classe de compostos, os selenofenos também foram avaliados como moléculas antidepressivas potenciais (Nogueira; Barbosa; Rocha, 2021). Baseado nisso, recentemente iniciou-se a síntese de diversas moléculas contendo o núcleo indolizina e selênio, a fim de testar seu potencial antidepressivo em modelos animais.
Dessa forma, a proposta deste projeto justifica-se pela necessidade de desenvolver novas ferramentas farmacológicas com potencial terapêutico para a depressão induzida por mediadores inflamatórios, uma vez que, cada vez mais relatam-se a participação do sistema imune na patogênese da depressão. Além disso, tanto compostos contendo núcleo indolizínico e compostos orgânicos de selênio apresentam potencial terapêutico para o tratamento da depressão e modulação do sistema imune. Assim, investigar a ação farmacológica de uma selenoindolizina substituída em modelo pré-clínico de depressão induzida por LPS torna-se relevante, bem como, elucidar as vias deste possível efeito.

A selenoindolizina substituída 1-(fenilselanil)-2-(p-tolil)indolizina (MeSeI)) será utilizada para avaliar o efeito do tipo antidepressivo em modelo pré-clínico de depressão induzida por LPS em camundongos. Para avaliar esta propriedade farmacológica diferentes modelos in vivo com camundongos serão realizadas, tais como, teste de suspensão da cauda (TSC), teste do nado forçado (TNF) e teste da borrifagem de sacarose (TBS) que permitem avaliar comportamentos de desespero e anedonia. Os animais serão previamente tratados com o composto nas doses de 10 e 50 mg/kg e após 30 minutos será aplicado intraperitonealmente 0,83 mg/kg de LPS. O comportamento animal será avaliado após 24 horas da indução da depressão. Posteriormente, estes animais serão eutanasiados e será removido a porção do hipocampo e córtex pré-frontal para avaliar uma possível atividade antioxidante e antiinflamatória do MeSeI. Além disso, será realizado a punção cardíaca para a coleta de sangue e análise dos níveis plasmáticos de corticosterona animal.

Espera-se com este projeto encontrar uma nova droga com efeito do tipo antidepressivo no modelo de depressão induzida por LPS.