Nome do Projeto
Investigação do efeito de uma selenoindolizina substituída em modelo pré-clínico de depressão induzida por lipopolissacarídeo em camundongos
Ênfase
Pesquisa
Data inicial - Data final
03/01/2022 - 30/12/2024
Unidade de Origem
Coordenador Atual
Área CNPq
Ciências Biológicas
Resumo
A depressão é uma desordem comum, que afeta ao menos 322 milhões de pessoas no mundo. Embora a depressão seja um grande problema de saúde pública e uma doença grave, a sua etiologia ainda está sendo continuamente elucidada pelos pesquisadores. A hipótese das monoaminas explicou a fisiopatologia da depressão ao longo de várias décadas, porém hoje sabe-se que há outras vias, como por exemplo, a via inflamatória, apoiada por diferentes cientistas que correlacionam a depressão com a inflamação. Esta hipótese enfatiza o papel das disfunções psico-neuroimunológicas, na qual as citocinas pró-inflamatórias alteram a produção de neurotransmissores da via das monoaminas, afetam o crescimento neuronal e a sua sobrevivência e podem provocar a desregulação do eixo HPA, características fundamentais na depressão. Como muitos pacientes não respondem de forma ideal aos antidepressivos convencionais a busca de novos fármacos que consigam atuar na ação moduladora da resposta inflamatória a nível de SNC em paralelo com a regulação da liberação ou recaptação das monoaminas torna-se cada vez mais emergente. As indolizinas apresentam uma ampla gama de propriedades farmacológicas descritas, tais como, antimicrobiana, antitumoral, antioxidante, aintiinflamtória, antihistamínica entre outras. Paralelamente, os compostos orgânicos de selênio também se destacam em aplicações medicinais, entre elas o efeito tipo antidepressivo. Porém, há poucos relatos que demonstram o papel biológico e o mecanismo de ação de compostos contendo indolizinas e selênio associados. Nesse sentido, o presente projeto tem como objetivo avaliar o efeito antidepressivo do composto 1-(fenilselanil)-2-(p-tolil)indolizina (MeSeI) no modelo de depressão induzida por lipopolissacarídeo (LPS) em camundongos. A selenoindolizina substituída 1-(fenilselanil)-2-(p-tolil)indolizina (MeSeI)) será utilizada para avaliar o efeito do tipo antidepressivo em modelo pré-clínico de depressão induzida por LPS em camundongos. Para avaliar esta propriedade farmacológica diferentes modelos in vivo com camundongos serão realizadas, tais como, teste de suspensão da cauda (TSC), teste do nado forçado (TNF) e o teste da borrifagem de sacarose (TBS) que permitem avaliar comportamentos de desespero e anedonia. Os animais serão previamente tratados com o composto nas doses de 10 e 50 mg/kg e após 30 minutos será aplicado intraperitonealmente 0,83 mg/kg de LPS. O comportamento animal será avaliado após 24 horas da administração de LPS. Posteriormente, estes animais serão eutanasiados e serão removidos o hipocampo e o córtex pré-frontal para avaliar uma possível atividade antioxidante e antiinflamatória do MeSeI. Além disso, será realizado a punção cardíaca para a coleta de sangue e análise dos níveis plasmáticos de corticosterona animal. Espera-se com este projeto encontrar uma nova droga com efeito do tipo antidepressivo no modelo de depressão induzida por LPS.

Objetivo Geral

O objetivo deste projeto é avaliar o efeito antidepressivo do composto 1-(fenilselanil)-2-(p-tolil)indolizina (MeSeI) no modelo de depressão induzida por lipopolissacarídeo (LPS) em camundongos.

Justificativa

A busca de novos fármacos que apresentem propriedades farmacológicas que agem em mais de uma via da fisiopatologia da depressão, bem como, apresentam eficácia mais promissora perante os fármacos já disponíveis no mercado continua sendo um desafio para os pesquisadores. Entre os compostos com atividade promissora, pode-se citar os alcaloides indolizínicos que apresentam diferentes propriedades farmacológicas e têm sido o foco de vários estudos (Zhang et al., 2020; Sirindil et al., 2019).
A indolizina está presente em muitos produtos naturais e farmacêuticos. Entre as atividades farmacológicas de derivados de indolizina sintéticos e naturais pode-se citar ação antiinflamatória, anticonvulsivante, analgésica, antioxidante, entre outras (Dawood; Abbas, 2020; Singh; Mmatli, 2011). Vale destacar que algumas indolizinas substituídas foram identificadas como inibidoras seletivas da fosfodiesterase 4 (PDE4), pertencente à família das fosfodiesterases (PDE) responsáveis pela regulação dos níveis intracelulares de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) e monofosfato de guanosina cíclico (GPCc). A inibição das PDEs pode estar relacionada a presença de transtornos depressivos (Singh; Mmatli, 2011). Dessa forma, a importância das indolizinas em estruturas químicas de novos compostos medicinais e os desafios no desenvolvimento de indolizinas com padrões de substituição tornam-nas atraentes como alvos terapêuticos sintéticos promissores.
Paralelamente às indolizinas, destaca-se os compostos orgânicos de selênio. Vale ressaltar que, o selênio é um micronutriente essencial que desempenha um papel crucial no desenvolvimento e uma grande variedade de processos fisiológicos, tais como ação antioxidante e resposta imunológica (Avery; Hoffmann, 2018). Por ser um micronutriente importante, a síntese e a pesquisa de propriedades farmacológicas em transtornos de humor de compostos orgânicos de selênio, principalmente o ebselen, é investigada há muito tempo (Nogueira; Barbosa; Rocha, 2021; Saito et al., 1998; Yamaguchi et al., 1998).
Devido ao sucesso do ebselen em modelos experimentais em transtornos de humor, começou-se a investigar outros compostos contendo selênio que compartilham propriedades relevantes na ação antidepressiva, neuroprotetora e moduladora dos neurotransmissores. Os compostos derivados de disseleneto apresentam propriedades antidepressivas em diferentes modelos pré-clínicos de depressão, tais como, induzida por LPS, TNF-α e ligação parcial do nervo ciático (Casaril et al., 2019; Brüning et al., 2015; Gai et al., 2014). Além desta classe de compostos, os selenofenos também foram avaliados como moléculas antidepressivas potenciais (Nogueira; Barbosa; Rocha, 2021). Baseado nisso, recentemente iniciou-se a síntese de diversas moléculas contendo o núcleo indolizina e selênio, a fim de testar seu potencial antidepressivo em modelos animais.
Dessa forma, a proposta deste projeto justifica-se pela necessidade de desenvolver novas ferramentas farmacológicas com potencial terapêutico para a depressão induzida por mediadores inflamatórios, uma vez que, cada vez mais relatam-se a participação do sistema imune na patogênese da depressão. Além disso, tanto compostos contendo núcleo indolizínico e compostos orgânicos de selênio apresentam potencial terapêutico para o tratamento da depressão e modulação do sistema imune. Assim, investigar a ação farmacológica de uma selenoindolizina substituída em modelo pré-clínico de depressão induzida por LPS torna-se relevante, bem como, elucidar as vias deste possível efeito.

Metodologia

A selenoindolizina substituída 1-(fenilselanil)-2-(p-tolil)indolizina (MeSeI)) será utilizada para avaliar o efeito do tipo antidepressivo em modelo pré-clínico de depressão induzida por LPS em camundongos. Para avaliar esta propriedade farmacológica diferentes modelos in vivo com camundongos serão realizadas, tais como, teste de suspensão da cauda (TSC), teste do nado forçado (TNF) e teste da borrifagem de sacarose (TBS) que permitem avaliar comportamentos de desespero e anedonia. Os animais serão previamente tratados com o composto nas doses de 10 e 50 mg/kg e após 30 minutos será aplicado intraperitonealmente 0,83 mg/kg de LPS. O comportamento animal será avaliado após 24 horas da indução da depressão. Posteriormente, estes animais serão eutanasiados e será removido a porção do hipocampo e córtex pré-frontal para avaliar uma possível atividade antioxidante e antiinflamatória do MeSeI. Além disso, será realizado a punção cardíaca para a coleta de sangue e análise dos níveis plasmáticos de corticosterona animal.

Indicadores, Metas e Resultados

Espera-se com este projeto encontrar uma nova droga com efeito do tipo antidepressivo no modelo de depressão induzida por LPS.

Equipe do Projeto

NomeCH SemanalData inicialData final
CAMILA SIMÕES PIRES
CESAR AUGUSTO BRUNING2
CRISTIANI FOLHARINI BORTOLATTO2
EDER JOAO LENARDAO1
GUSTAVO D'AVILA NUNES
KAUANE NAYARA BAHR LEDEBUHR
MARCELO HEINEMANN PRESA
MARCIA JUCIELE DA ROCHA

Fontes Financiadoras

Sigla / NomeValorAdministrador
CAPES / Coordenação de Aperfeiçoamento de Nível SuperiorR$ 3.000,00Coordenador

Plano de Aplicação de Despesas

DescriçãoValor
339030 - Material de ConsumoR$ 3.000,00

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