Nome do Projeto
Investigação do envolvimento dos sistemas noradrenérgico, dopaminérgico e purinérgico no efeito do tipo antidepressivo de 1-(fenilselanil)-2-(p-tolil)indolizina
Ênfase
Pesquisa
Data inicial - Data final
01/06/2022 - 20/12/2025
Unidade de Origem
Coordenador Atual
Área CNPq
Ciências Biológicas
Resumo
O transtorno depressivo maior (TDM) é uma doença mental multidimensional acometendo 280 milhões de pessoas. Os principais sintomas da depressão incluem tristeza, anedonia, fadiga, insônia, problemas de concentração e ideação suicida. Existem diferentes mecanismos que explicam a fisiopatologia do TDM, mas o mais conhecido está relacionado ao sistema monoaminérgico. Esta hipótese está fundamentada em uma diminuição da concentração dos neurotransmissores serotonina, noradrenalina e dopamina na fenda sináptica ou em anomalias nos receptores, transportadores ou enzimas relacionadas ao metabolismo das monoaminas. Porém, a fisiopatologia não se limita apenas a alteração destes neurotransmissores, pois há relatos que incluem o sistema adenosinérgico no desenvolvimento da depressão, principalmente por sua interação com o sistema monoaminérgico. A maioria das estratégias de tratamento para a depressão concentram-se em fármacos que bloqueiam a inativação dos neurotransmissores serotonina e/ou noradrenalina, porém muitos pacientes não respondem de forma ideal a estes antidepressivos. Dessa forma, a busca de novos fármacos que consigam agir de forma mais rápida e com menos efeitos colaterais torna-se cada vez mais emergente. Dentre os novos compostos biologicamente ativos que estão sendo estudados, destaca-se as indolizinas com diversas propriedades bioquímicas já descritas, tais como, antioxidante, antiinflamatória e antitumoral. Paralelamente, os compostos orgânicos de selênio também se destacam em aplicações medicinais, entre elas o efeito tipo antidepressivo. Porém, há poucos relatos que demonstram o papel biológico e o mecanismo de ação de compostos contendo indolizinas e selênio associados. O projeto anterior realizado pelo nosso grupo de pesquisa, elucidou o papel do tipo antidepressivo da selenoindolizina composto 1-(fenilselanil)-2-(p-tolil)indolizina (MeSeI), bem como o envolvimento do sistema serotoninérgico pelos receptores 5HT2A/2C e 5HT4. Nesse sentido, o presente projeto tem como objetivo de ampliar a investigação do mecanismo de ação do MeSeI a partir da pesquisa da participação dos sistemas dopaminérgico, noradrenérgico e purinérgico no efeito do tipo antidepressivo em camundongos. Para isso, diferentes grupos de animais serão tratados com antagonistas de receptores noradrenérgicos (prazosin – antagonista do receptor α2, ioimbina – antagonista do receptor α1, propranolol – antagonista não seletivo do receptor β) dopaminérgicos (haloperidol – antagonista não seletivo do recptor de dopamina, SCH23390 – antagonista do receptor D1 e sulpirida – antagonista dos receptores D2 e D3) e purinérgico (cafeína – antagonista do receptor não seletivo de adenosina) antes da adminstração do MeSeI (50 mg/kg, i.g). Posteriormente, o comportamento dos animais será avaliado pelo teste do nado forçado. O teste do campo aberto será realizado antes do teste do nado forçado a fim de avaliar a atividade locomotora dos animais. Além disso, será investigado o envolvimento das enzimas monoamina oxidase (MAO) do tipo A e B no efeito do tipo antidepressivo da MeSeI. Para isso, os camundongos receberão o composto (50 mg/kg, i.g.) ou seu veículo (óleo de canola, controle, 10 mL/kg, i.g.) e após 30 minutos serão eutanasiados para a remoção do córtex pré-frontal. Espera-se com este projeto identificar se há o envolvimento dos sistemas citados acima no seu efeito do tipo antidepressivo previamente pesquisado.

Objetivo Geral

Objetivo Geral
O objetivo deste projeto é investigar o envolvimento dos sistemas noradrenérgico, dopaminérgico e purinérgico no efeito do tipo antidepressivo de 1-(fenilselanil)-2-(p-tolil)indolizina.

Objetivos específicos
Verificar o envolvimento do sistema dopaminérgico no efeito do tipo antidepressivo de MeSeI em camundongos.
Investigar o envolvimento do sistema noradrenérgico no efeito do tipo antidepressivo de MeSeI em camundongos.
Avaliar o envolvimento do sistema adenosinérgico no efeito do tipo antidepressivo de MeSeI em camundongos.
Determinar o envolvimento das enzimas monoamina oxidase do tipo A e B no efeito do tipo antidepressivo de MeSeI em camundongos.

Justificativa

A depressão ou o transtorno depressivo maior (TDM) é uma doença mental multidimensional, muitas vezes grave, com início dos sintomas em idades inferiores a 30 anos. O TDM está associado a uma alta taxa de recidivas, com cronicidade estimada em aproximadamente 20%. Além disso, os custos com esta doença são de aproximadamente 83 bilhões de dólares devido à diminuição da função psicossocial, levando a uma perca de 27,2 dias úteis de trabalho por indivíduo doente (McIntyre et al., 2014).
A depressão é comum em todo o mundo, com estimativa de 3,8% da população afetada, incluindo 5,0% de adultos jovens e 5,7% de pessoas com idade superior a 60 anos. Além disso, esta doença acomete aproximadamente 280 milhões de pessoas. Normalmente, os pacientes deprimidos apresentam sintomas, como tristeza, anedonia, fadiga, insônia, problemas de concentração e ideação suicida. Vale destacar que, o suicídio é a quarta principal causa de morte entre pessoas de 15 e 29 anos de idade (WHO, 2021).
Atualmente, existem mecanismos reconhecidos que visam explicar a fisiopatologia da depressão, entre eles, pode-se citar, a hipótese das monoaminas, o distúrbio do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA), fatores genéticos e ambientais, neurogênese, aumento de citocinas inflamatórias etc. A hipótese das monoaminas biogênicas é a mais comum dessas hipóteses e é facilmente compreendida. Em suma, as concentrações de serotonina, noradrenalina e dopamina em fendas sinápticas são diminuídas no estado depressivo. Além disso, a deficiência funcional das monoaminas observada na depressão também pode resultar na diminuição das funções de transporte de proteínas e anormalidades na função de receptores (Jesulola; Micalos; Baguley, 2018).
Disfunções no sistema monoaminérgico estão associadas a muitos sintomas comportamentais de depressão. Alterações nos níveis de serotonina cerebral têm sido associado a mudanças comportamentais e somáticas, incluindo alterações no apetite, sono, sexo, resposta à dor, temperatura corporal e ritmo circadiano. As anormalidades da dopamina na depressão desencadeiam alterações associadas à motivação, concentração e agressão. Além disso, os baixos níveis de noradrenalina, associado com baixos níveis de serotonina e dopamina, medeiam um amplo espectro de sintomas depressivos, incluindo alterações no apetite, sexo, agressão, concentração, interesse e motivação (Jesulola; Micalos; Baguley, 2018).
Nesta hipótese, a deficiência funcional destes neurotransmissores pode estar atrelada ao aumento da atividade enzimática da monoamina oxidase (MAO) na fenda sináptica. Existe duas isoformas de MAO, tipo A e B, ambas catalisam a desaminação oxidativa das monoaminas. A MAO-A desempenha um papel importante no catabolismo da serotonina e noradrenalina, enquanto a dopamina é um substrato comum para ambas as MAOs. A regulação dos níveis destes neurotransmissores é crítica para as funções motoras e cognitivas e modulação do humor e da emoção. Dessa forma, a desregulação da atividade enzimática da MAO, principalmente da MAO-A, está associada ao desenvolvimento de distúrbios neuropsiquiátricos e traços comportamentais, incluindo o TDM (Naoi; Maruyama; Shamoto-Nagai, 2018).
Por outro lado, o sistema adenosinérgico não é um alvo muito explorado no desenvolvimento de antidepressivos. Este sistema engloba enzimas responsáveis pela síntese e catabolismo da adenosina, os transportadores de nucleosídeos responsáveis pelo transporte desta molécula e os receptores purinérgicos da família P1 e P2 cujos neurotransmissores são, adenosina e adenosina trifosfato (ATP), respectivamente. No SNC, a função primária destes neurotransmissores está relacionada a neuromodulação inibitória e respostas adaptativas na plasticidade sináptica e neuroproteção. Dessa forma, o sistema purinérgico também apresenta um papel modulatório sobre a maioria das disfunções implicadas com TDM, interagindo com o sistema monoaminérgico, glutamatérgico, gabaérgico, eixo HPA, neuroinflamação etc. (Gomes et al., 2021; Bartoli et al., 2020).
A maioria das estratégias de tratamento para a depressão concentram-se em fármacos que bloqueiam a inativação dos neurotransmissores serotonina e/ou noradrenalina, principalmente. Além disso, outros antidepressivos amplamente utilizados incluem os inibidores das MAOs. Outras vias farmacológicas estão relacionadas à compostos que inibem o transporte da dopamina, relativamente mais eficazes que alguns inibidores da recaptação de serotonina, e drogas adenosinérgicas que também podem ser consideradas alvos primordiais para o desenvolvimento de novos medicamentos antidepressivos (Gomes et al., 2021; López-Cruz et al., 2018).
Neste sentido, a busca de novos fármacos que apresentem propriedades farmacológicas antidepressivas modulando vias clássicas, como a via serotoninérgica, noradrenérgica ou das MAOs, ou vias alternativas como moduladores do sistema dopaminérgico ou purinérgico é um desafio para os pesquisadores, visto que, a TDM é caracterizada como um transtorno diversificado e complexo. Dessa forma, a proposta desse projeto justifica-se pela necessidade de ampliar a investigação de possíveis mecanismos de ação do composto MeSeI, visto que, já foi elucidado a participação do sistema serotoninérgico através do envolvimento dos receptores 5HT2A/2C, 5HT4 no seu efeito do tipo antidepressivo, bem como o envolvimento desse sistema pelo uso da p-fenilalanina (pCPA), inibidor enzimático da triptofano hidroxilase. Sob o ponto de vista da formação de recursos humanos, espera-se contribuir na qualificação de alunos de doutorado, mestrado e iniciação científica, no crescimento do Programa de Pós-Graduação em Bioquímica e Bioprospecção (PPGBBio), e no aumento na capacidade de geração, difusão e de utilização de conhecimentos científicos na área de Bioquímica e áreas afins na UFPel e na região.

Metodologia

Diferentes grupos de animais serão tratados com antagonistas de receptores noradrenérgicos (prazosin – antagonista do receptor α2, ioimbina – antagonista do receptor α1, propranolol – antagonista não seletivo do receptor β) dopaminérgicos (haloperidol – antagonista não seletivo do recptor de dopamina, SCH23390 – antagonista do receptor D1 e sulpirida – antagonista dos receptores D2 e D3) e purinérgico (cafeína – antagonista do receptor não seletivo de adenosina) antes da adminstração do MeSeI (50 mg/kg, i.g). Posteriormente, o comportamento dos animais será avaliado pelo teste do nado forçado. O teste do campo aberto será realizado antes do teste do nado forçado a fim de avaliar a atividade locomotora dos animais. Além disso, será investigado o envolvimento das enzimas monoamina oxidase (MAO) do tipo A e B no efeito do tipo antidepressivo da MeSeI. Para isso, os camundongos receberão o composto (50 mg/kg, i.g.) ou seu veículo (óleo de canola, controle, 10 mL/kg, i.g.) e após 30 minutos serão eutanasiados para a remoção do córtex pré-frontal.

Indicadores, Metas e Resultados

Espera-se com este projeto identificar se há o envolvimento dos sistemas dopaminérgico, noradrenérgico e purinérgico no efeito do tipo antidepressivo do composto MeSeI, para que este composto possa ser indicado como uma nova alternativa para o tratamento da depressão.

Equipe do Projeto

NomeCH SemanalData inicialData final
CAMILA SIMÕES PIRES
CESAR AUGUSTO BRUNING2
CRISTIANI FOLHARINI BORTOLATTO2
EDER JOAO LENARDAO1
GUSTAVO D'AVILA NUNES
KAUANE NAYARA BAHR LEDEBUHR
MARCELO HEINEMANN PRESA
MARCIA JUCIELE DA ROCHA

Fontes Financiadoras

Sigla / NomeValorAdministrador
CAPES / Coordenação de Aperfeiçoamento de Nível SuperiorR$ 3.000,00Coordenador

Plano de Aplicação de Despesas

DescriçãoValor
339030 - Material de ConsumoR$ 3.000,00

Página gerada em 30/06/2022 16:45:30 (consulta levou 0.298448s)