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A depressão ou o transtorno depressivo maior (TDM) é uma doença mental multidimensional, muitas vezes grave, com início dos sintomas em idades inferiores a 30 anos. O TDM está associado a uma alta taxa de recidivas, com cronicidade estimada em aproximadamente 20%. Além disso, os custos com esta doença são de aproximadamente 83 bilhões de dólares devido à diminuição da função psicossocial, levando a uma perca de 27,2 dias úteis de trabalho por indivíduo doente (McIntyre et al., 2014).
A depressão é comum em todo o mundo, com estimativa de 3,8% da população afetada, incluindo 5,0% de adultos jovens e 5,7% de pessoas com idade superior a 60 anos. Além disso, esta doença acomete aproximadamente 280 milhões de pessoas. Normalmente, os pacientes deprimidos apresentam sintomas, como tristeza, anedonia, fadiga, insônia, problemas de concentração e ideação suicida. Vale destacar que, o suicídio é a quarta principal causa de morte entre pessoas de 15 e 29 anos de idade (WHO, 2021).
Atualmente, existem mecanismos reconhecidos que visam explicar a fisiopatologia da depressão, entre eles, pode-se citar, a hipótese das monoaminas, o distúrbio do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA), fatores genéticos e ambientais, neurogênese, aumento de citocinas inflamatórias etc. A hipótese das monoaminas biogênicas é a mais comum dessas hipóteses e é facilmente compreendida. Em suma, as concentrações de serotonina, noradrenalina e dopamina em fendas sinápticas são diminuídas no estado depressivo. Além disso, a deficiência funcional das monoaminas observada na depressão também pode resultar na diminuição das funções de transporte de proteínas e anormalidades na função de receptores (Jesulola; Micalos; Baguley, 2018).
Disfunções no sistema monoaminérgico estão associadas a muitos sintomas comportamentais de depressão. Alterações nos níveis de serotonina cerebral têm sido associado a mudanças comportamentais e somáticas, incluindo alterações no apetite, sono, sexo, resposta à dor, temperatura corporal e ritmo circadiano. As anormalidades da dopamina na depressão desencadeiam alterações associadas à motivação, concentração e agressão. Além disso, os baixos níveis de noradrenalina, associado com baixos níveis de serotonina e dopamina, medeiam um amplo espectro de sintomas depressivos, incluindo alterações no apetite, sexo, agressão, concentração, interesse e motivação (Jesulola; Micalos; Baguley, 2018).
Nesta hipótese, a deficiência funcional destes neurotransmissores pode estar atrelada ao aumento da atividade enzimática da monoamina oxidase (MAO) na fenda sináptica. Existe duas isoformas de MAO, tipo A e B, ambas catalisam a desaminação oxidativa das monoaminas. A MAO-A desempenha um papel importante no catabolismo da serotonina e noradrenalina, enquanto a dopamina é um substrato comum para ambas as MAOs. A regulação dos níveis destes neurotransmissores é crítica para as funções motoras e cognitivas e modulação do humor e da emoção. Dessa forma, a desregulação da atividade enzimática da MAO, principalmente da MAO-A, está associada ao desenvolvimento de distúrbios neuropsiquiátricos e traços comportamentais, incluindo o TDM (Naoi; Maruyama; Shamoto-Nagai, 2018).
Por outro lado, o sistema adenosinérgico não é um alvo muito explorado no desenvolvimento de antidepressivos. Este sistema engloba enzimas responsáveis pela síntese e catabolismo da adenosina, os transportadores de nucleosídeos responsáveis pelo transporte desta molécula e os receptores purinérgicos da família P1 e P2 cujos neurotransmissores são, adenosina e adenosina trifosfato (ATP), respectivamente. No SNC, a função primária destes neurotransmissores está relacionada a neuromodulação inibitória e respostas adaptativas na plasticidade sináptica e neuroproteção. Dessa forma, o sistema purinérgico também apresenta um papel modulatório sobre a maioria das disfunções implicadas com TDM, interagindo com o sistema monoaminérgico, glutamatérgico, gabaérgico, eixo HPA, neuroinflamação etc. (Gomes et al., 2021; Bartoli et al., 2020).
A maioria das estratégias de tratamento para a depressão concentram-se em fármacos que bloqueiam a inativação dos neurotransmissores serotonina e/ou noradrenalina, principalmente. Além disso, outros antidepressivos amplamente utilizados incluem os inibidores das MAOs. Outras vias farmacológicas estão relacionadas à compostos que inibem o transporte da dopamina, relativamente mais eficazes que alguns inibidores da recaptação de serotonina, e drogas adenosinérgicas que também podem ser consideradas alvos primordiais para o desenvolvimento de novos medicamentos antidepressivos (Gomes et al., 2021; López-Cruz et al., 2018).
Neste sentido, a busca de novos fármacos que apresentem propriedades farmacológicas antidepressivas modulando vias clássicas, como a via serotoninérgica, noradrenérgica ou das MAOs, ou vias alternativas como moduladores do sistema dopaminérgico ou purinérgico é um desafio para os pesquisadores, visto que, a TDM é caracterizada como um transtorno diversificado e complexo. Dessa forma, a proposta desse projeto justifica-se pela necessidade de ampliar a investigação de possíveis mecanismos de ação do composto MeSeI, visto que, já foi elucidado a participação do sistema serotoninérgico através do envolvimento dos receptores 5HT2A/2C, 5HT4 no seu efeito do tipo antidepressivo, bem como o envolvimento desse sistema pelo uso da p-fenilalanina (pCPA), inibidor enzimático da triptofano hidroxilase. Sob o ponto de vista da formação de recursos humanos, espera-se contribuir na qualificação de alunos de doutorado, mestrado e iniciação científica, no crescimento do Programa de Pós-Graduação em Bioquímica e Bioprospecção (PPGBBio), e no aumento na capacidade de geração, difusão e de utilização de conhecimentos científicos na área de Bioquímica e áreas afins na UFPel e na região.

Diferentes grupos de animais serão tratados com antagonistas de receptores noradrenérgicos (prazosin – antagonista do receptor α2, ioimbina – antagonista do receptor α1, propranolol – antagonista não seletivo do receptor β) dopaminérgicos (haloperidol – antagonista não seletivo do recptor de dopamina, SCH23390 – antagonista do receptor D1 e sulpirida – antagonista dos receptores D2 e D3) e purinérgico (cafeína – antagonista do receptor não seletivo de adenosina) antes da adminstração do MeSeI (50 mg/kg, i.g). Posteriormente, o comportamento dos animais será avaliado pelo teste do nado forçado. O teste do campo aberto será realizado antes do teste do nado forçado a fim de avaliar a atividade locomotora dos animais. Além disso, será investigado o envolvimento das enzimas monoamina oxidase (MAO) do tipo A e B no efeito do tipo antidepressivo da MeSeI. Para isso, os camundongos receberão o composto (50 mg/kg, i.g.) ou seu veículo (óleo de canola, controle, 10 mL/kg, i.g.) e após 30 minutos serão eutanasiados para a remoção do córtex pré-frontal.

Espera-se com este projeto identificar se há o envolvimento dos sistemas dopaminérgico, noradrenérgico e purinérgico no efeito do tipo antidepressivo do composto MeSeI, para que este composto possa ser indicado como uma nova alternativa para o tratamento da depressão.