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Segundo dados da Organização Pan-Americana da Saúde (OPAS) / Organização Mundial da Saúde (OMS) (2020), a depressão é uma doença mental crônica e recorrente que atinge grande parte da população mundial, afetando mais de 300 milhões de pessoas. O Brasil ocupa o segundo lugar na lista dos países com maior incidência de depressão nas Américas, com 5,8% de sua população sofrendo dessa patologia, perdendo apenas para os Estados Unidos, com 5,9%. Com o atual momento pandêmico vivido pelo surto de COVID-19, o número de casos de depressão aumentou. Muitos fatores como distância e isolamento social causados pela existência do vírus, elevada taxa de desemprego, perda de familiares e muitos outros fatores fizeram com que essa proporção aumentasse acentuadamente. As mulheres têm maior risco de apresentar quadros depressivos do que os homens, variando de 10% a 25% para mulheres e 5% a 12% para homens. (APA, 1994; Lafer, 1996)
Conforme descrito pelo Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, quarta edição (DSM-IV), o principal sintoma de um quadro depressivo é a perda de interesse nas atividades habituais, mas pode também ser encontrado sintomas variados, como alterações de apetite, sono, libido e demais atividades que outrora trariam prazer, sentimento de culpa e até pensamentos suicidas. Dados da OMS mostram que a depressão é a segunda doença que mais causa morte no mundo.
A depressão é uma patologia multifatorial, ou seja, pode ser causada por diversos fatores como variáveis biológicas, psicológicas e sociais. As variáveis biológicas podem ser endócrinas ou de influência genética, conforme descrito por Weissman & Olfson (1995).
A principal hipótese para explicar a fisiopatologia da depressão é a teoria monoaminérgica. Esta teoria explica a deficiência de neurotransmissores monoaminérgicos, como noradrenalina, dopamina e serotonina (5-HT) (BELMAKER & AGAM, 2008). O principal neurotransmissor envolvido na depressão é a 5-HT, pois é o neurotransmissor que regula as atividades relacionadas ao controle de humor. Uma vez que a 5-HT é liberada na fenda sináptica, este neurotransmissor inibe ou estimula o ácido gama-aminobutírico (GABA) e regula muitas funções cerebrais, como humor, sono, apetite e diversas outras atividades (ROSSI & TIRAPEGUI, 2004). O déficit de 5-HT pode resultar em quadros depressivos.
De acordo com Bitterncourt (2013), os primeiros fármacos com atividade do tipo antidepressivo criados foram os inibidores da MAO (IMAO). Com a inibição desta enzima, não há
degradação de 5-HT, aumentando sua concentração no meio extracelular. A MAO apresenta duas isoformas no organismo, MAO-A e MAO-B, sendo a MAO-A mais associada às condições psiquiátricas como a depressão (Youndim & Bakhle, 2006). Muitos dos IMAO’s utilizados atualmente para o tratamento da depressão apresentam inúmeros efeitos colaterais, uma vez que se ligam de forma irreversível à MAO, inativando-a totalmente. Ainda, muitos destes fármacos apresentam um tempo-resposta lento ou ineficiência em alguns pacientes. Para diminuição ou resolução deste problema, é necessário o estudo de novos fármacos que possam ser utilizados como novas opções no tratamento da depressão.
Recentemente foi sintetizado uma nova classe de compostos 1,2,3-triazoil-acetofenonas, com a finalidade de testá-las pré-clinicamente em modelos de depressão em roedores. Um teste de docagem molecular foi realizado para selecionar as 3 moléculas com maior probabilidade de inibição da enzima MAO e a MeTAP demonstrou inibir a MAO-A e foi escolhida para os testes in vivo. Os animais utilizados para a realização dos testes in vivo serão machos para reduzir a variação nos resultados obtidos, oriundos de uma possível interferência dos ciclos hormonais presentes em camundongos fêmeas. As concentrações de 1, 10 e 50 mg/kg do composto utilizadas para as análises in vivo foram escolhidas através da observação de resultados de pesquisas anteriores realizadas pelo grupo de pesquisa, as quais foram testadas e confirmadas como sendo concentrações eficazes para outros compostos avaliados. Dessa forma, a proposta deste projeto justifica-se pela necessidade de desenvolver novas ferramentas farmacológicas com potencial terapêutico para a depressão, a qual é uma doença que ainda necessita de tratamentos mais eficazes.

O efeito do tipo antidepressivo da molécula será avaliado através dos testes do nado forçado (TNF), suspensão da cauda (TSC) e teste do campo aberto (TCA) em camundongos. Inicialmente será realizada uma curva de dose-resposta da MeTAP nos testes de suspensão da cauda (TSC) e nado forçado (TNF), para avaliar seu efeito do tipo antidepressivo. Posteriormente, será realizada uma curva de tempo-resposta da molécula no TSC. O TCA será realizado previamente aos TNF e TSC, para avaliação da atividade locomotora dos animais. A fluoxetina será utilizada como controle positivo. Para avaliar o envolvimento do sistema serotoninérgico no efeito do tipo antidepressivo da MeTAP , diferentes grupos de animais serão tratados com antagonistas dos receptores serotoninérgicos 5-HT1A, 5-HT2A/2C, 5-HT3 e 5-HT4, bem como o inibidor da síntese de 5-HT, p-clorofenilalanina (p-CPA), antes da administração da MeTAP. Posteriormente, o comportamento dos animais será avaliado no TSC. Diferentes grupos de animais serão tratados com uma dose efetiva da MeTAP e então a atividade da MAO cerebral (A e B) será avaliada ex vivo. Por fim, será realizado um teste de toxicidade da MeTAP em camundongos fêmeas após uma dose elevada de 300 mg/kg, onde será observada a letalidade até 14 dias e os
níveis plasmáticos de AST, ALT e ureia

Espera-se com esse projeto encontrar uma nova molécula com efeito antidepressivo.