Nome do Projeto
Avaliação do efeito do tipo antidepressivo de 1-(2-(4-(p-tolil)-1H-1,2,3-triazoil)fenil)etan-1-ona em camundongos
Ênfase
Pesquisa
Data inicial - Data final
01/06/2022 - 20/12/2025
Unidade de Origem
Coordenador Atual
Área CNPq
Ciências Biológicas
Resumo
A depressão é um dos transtornos mentais mais comuns e constitui um grande problema de saúde pública. A teoria mais aceita para patogênese da depressão é a teoria monoaminérgica. Esta teoria mostra que a deficiência de neurotransmissores monoaminérgicos no Sistema Nervoso Central (SNC) está ligada à depressão, tendo uma relação maior com a redução da serotonina (5-HT) que é o neurotransmissor responsável pelo humor. A redução de 5-HT é ocasionada por diferentes mecanismos, sendo um deles a sua oxidação no meio extracelular. A enzima responsável pela degradação de neurotransmissores monoaminérgicos é a monoamina oxidase (MAO) e é encontrada em duas isoformas no organismo, a MAO-A e MAO-B. Atualmente, é possível encontrar diversos fármacos disponíveis no mercado para o tratamento da depressão. Porém, todos apresentam efeitos colaterais adversos ou nenhum efeito em alguns pacientes. O mecanismo de ação de alguns fármacos utilizados para o tratamento desta patologia consiste na inibição da monoamina oxidase, sendo estes fármacos chamados de inibidores da monoamina oxidase (IMAO). Com a inibição desta enzima, a degradação dos neurotransmissores monoaminérgicos não ocorre, aumentando as suas concentrações na fenda sináptica, permitindo que estes neurotransmissores realizem suas funções endógenas, regulando, assim, o humor do paciente e reduzindo os sintomas da depressão. A descoberta de novos fármacos que apresentem o efeito do tipo antidepressivo ideal, combinado a menos efeitos colaterais que os apresentados pelos fármacos já existentes é um avanço científico e de saúde. Sendo assim, foi realizada a síntese de 17 moléculas de 1,2,3-triazoil-acetofenonas com diferentes substituintes. A molécula 1-(2-(4-(p-tolil)-1H-1,2,3-triazoil)fenil)etan-1-ona (MeTAP) demonstrou inibir a MAO-A e foi escolhida para ser testada in vivo. Este projeto tem como objetivo avaliar o possível efeito do tipo antidepressivo da molécula MeTAP, uma 1,2,3-triazoil-acetofenona substituída com radical p-metil, através de estudos comportamentais. O efeito do tipo antidepressivo da molécula será avaliado através dos testes do nado forçado (TNF), suspensão da cauda (TSC) e teste do campo aberto (TCA) em camundongos. Inicialmente será realizada uma curva de dose-resposta da MeTAP nos testes de suspensão da cauda (TSC) e nado forçado (TNF), para avaliar seu efeito do tipo antidepressivo. Posteriormente, será realizada uma curva de tempo-resposta da molécula no TSC. O TCA será realizado previamente aos TNF e TSC, para avaliação da atividade locomotora dos animais. Para avaliar o envolvimento do sistema serotoninérgico no efeito do tipo antidepressivo da MeTAP , diferentes grupos de animais serão tratados com antagonistas dos receptores serotoninérgicos 5-HT1A, 5-HT2A/2C, 5-HT3 e 5-HT4, bem como o inibidor da síntese de 5-HT, p-clorofenilalanina (p-CPA), antes da administração da MeTAP. Posteriormente, o comportamento dos animais será avaliado no TSC. Diferentes grupos de animais serão tratados com uma dose efetiva da MeTAP e então a atividade da MAO cerebral (A e B) será avaliada ex vivo. Por fim, será realizado um teste de toxicidade da MeTAP em camundongos fêmeas após uma dose elevada de 300 mg/kg, onde será observada a letalidade até 14 dias e os níveis plasmáticos de AST, ALT e ureia. Espera-se com este projeto encontrar uma nova droga com efeito do tipo antidepressivo.

Objetivo Geral

O objetivo geral deste projeto é avaliar o efeito do tipo antidepressivo da molécula 1-(2-(4-(p-tolil)-1H-1,2,3-triazoil)fenil)etan-1-ona (MeTAP) em camundongos.

Justificativa

Segundo dados da Organização Pan-Americana da Saúde (OPAS) / Organização Mundial da Saúde (OMS) (2020), a depressão é uma doença mental crônica e recorrente que atinge grande parte da população mundial, afetando mais de 300 milhões de pessoas. O Brasil ocupa o segundo lugar na lista dos países com maior incidência de depressão nas Américas, com 5,8% de sua população sofrendo dessa patologia, perdendo apenas para os Estados Unidos, com 5,9%. Com o atual momento pandêmico vivido pelo surto de COVID-19, o número de casos de depressão aumentou. Muitos fatores como distância e isolamento social causados pela existência do vírus, elevada taxa de desemprego, perda de familiares e muitos outros fatores fizeram com que essa proporção aumentasse acentuadamente. As mulheres têm maior risco de apresentar quadros depressivos do que os homens, variando de 10% a 25% para mulheres e 5% a 12% para homens. (APA, 1994; Lafer, 1996)
Conforme descrito pelo Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, quarta edição (DSM-IV), o principal sintoma de um quadro depressivo é a perda de interesse nas atividades habituais, mas pode também ser encontrado sintomas variados, como alterações de apetite, sono, libido e demais atividades que outrora trariam prazer, sentimento de culpa e até pensamentos suicidas. Dados da OMS mostram que a depressão é a segunda doença que mais causa morte no mundo.
A depressão é uma patologia multifatorial, ou seja, pode ser causada por diversos fatores como variáveis biológicas, psicológicas e sociais. As variáveis biológicas podem ser endócrinas ou de influência genética, conforme descrito por Weissman & Olfson (1995).
A principal hipótese para explicar a fisiopatologia da depressão é a teoria monoaminérgica. Esta teoria explica a deficiência de neurotransmissores monoaminérgicos, como noradrenalina, dopamina e serotonina (5-HT) (BELMAKER & AGAM, 2008). O principal neurotransmissor envolvido na depressão é a 5-HT, pois é o neurotransmissor que regula as atividades relacionadas ao controle de humor. Uma vez que a 5-HT é liberada na fenda sináptica, este neurotransmissor inibe ou estimula o ácido gama-aminobutírico (GABA) e regula muitas funções cerebrais, como humor, sono, apetite e diversas outras atividades (ROSSI & TIRAPEGUI, 2004). O déficit de 5-HT pode resultar em quadros depressivos.
De acordo com Bitterncourt (2013), os primeiros fármacos com atividade do tipo antidepressivo criados foram os inibidores da MAO (IMAO). Com a inibição desta enzima, não há
degradação de 5-HT, aumentando sua concentração no meio extracelular. A MAO apresenta duas isoformas no organismo, MAO-A e MAO-B, sendo a MAO-A mais associada às condições psiquiátricas como a depressão (Youndim & Bakhle, 2006). Muitos dos IMAO’s utilizados atualmente para o tratamento da depressão apresentam inúmeros efeitos colaterais, uma vez que se ligam de forma irreversível à MAO, inativando-a totalmente. Ainda, muitos destes fármacos apresentam um tempo-resposta lento ou ineficiência em alguns pacientes. Para diminuição ou resolução deste problema, é necessário o estudo de novos fármacos que possam ser utilizados como novas opções no tratamento da depressão.
Recentemente foi sintetizado uma nova classe de compostos 1,2,3-triazoil-acetofenonas, com a finalidade de testá-las pré-clinicamente em modelos de depressão em roedores. Um teste de docagem molecular foi realizado para selecionar as 3 moléculas com maior probabilidade de inibição da enzima MAO e a MeTAP demonstrou inibir a MAO-A e foi escolhida para os testes in vivo. Os animais utilizados para a realização dos testes in vivo serão machos para reduzir a variação nos resultados obtidos, oriundos de uma possível interferência dos ciclos hormonais presentes em camundongos fêmeas. As concentrações de 1, 10 e 50 mg/kg do composto utilizadas para as análises in vivo foram escolhidas através da observação de resultados de pesquisas anteriores realizadas pelo grupo de pesquisa, as quais foram testadas e confirmadas como sendo concentrações eficazes para outros compostos avaliados. Dessa forma, a proposta deste projeto justifica-se pela necessidade de desenvolver novas ferramentas farmacológicas com potencial terapêutico para a depressão, a qual é uma doença que ainda necessita de tratamentos mais eficazes.

Metodologia

O efeito do tipo antidepressivo da molécula será avaliado através dos testes do nado forçado (TNF), suspensão da cauda (TSC) e teste do campo aberto (TCA) em camundongos. Inicialmente será realizada uma curva de dose-resposta da MeTAP nos testes de suspensão da cauda (TSC) e nado forçado (TNF), para avaliar seu efeito do tipo antidepressivo. Posteriormente, será realizada uma curva de tempo-resposta da molécula no TSC. O TCA será realizado previamente aos TNF e TSC, para avaliação da atividade locomotora dos animais. A fluoxetina será utilizada como controle positivo. Para avaliar o envolvimento do sistema serotoninérgico no efeito do tipo antidepressivo da MeTAP , diferentes grupos de animais serão tratados com antagonistas dos receptores serotoninérgicos 5-HT1A, 5-HT2A/2C, 5-HT3 e 5-HT4, bem como o inibidor da síntese de 5-HT, p-clorofenilalanina (p-CPA), antes da administração da MeTAP. Posteriormente, o comportamento dos animais será avaliado no TSC. Diferentes grupos de animais serão tratados com uma dose efetiva da MeTAP e então a atividade da MAO cerebral (A e B) será avaliada ex vivo. Por fim, será realizado um teste de toxicidade da MeTAP em camundongos fêmeas após uma dose elevada de 300 mg/kg, onde será observada a letalidade até 14 dias e os
níveis plasmáticos de AST, ALT e ureia

Indicadores, Metas e Resultados

Espera-se com esse projeto encontrar uma nova molécula com efeito antidepressivo.

Equipe do Projeto

NomeCH SemanalData inicialData final
CAMILA SIMÕES PIRES
CESAR AUGUSTO BRUNING2
CRISTIANI FOLHARINI BORTOLATTO2
DIEGO DA SILVA ALVES1
HENRIQUE CALDEIRA MACHADO
KAUANE NAYARA BAHR LEDEBUHR
MARCELO HEINEMANN PRESA
MARCIA JUCIELE DA ROCHA

Fontes Financiadoras

Sigla / NomeValorAdministrador
CAPES / Coordenação de Aperfeiçoamento de Nível SuperiorR$ 3.000,00Coordenador

Plano de Aplicação de Despesas

DescriçãoValor
339030 - Material de ConsumoR$ 3.000,00

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