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A depressão é um transtorno mental comum, que pode ser duradouro ou recorrente e
prejudica totalmente a capacidade da pessoa portadora em realizar suas funções diárias.
Atualmente, há mais de 322 milhões de pessoas com depressão e quase 20% da população, em
algum momento da vida, sofrerá depressão. Uma pessoa pode estar depressiva quando se encontra
o com humor deprimido, sentindo-se triste, ansioso, sem esperança, indefeso, inútil, culpado,
irritado, envergonhado ou até inquieto, que pode perder o interesse em atividades físicas, ter perda
de apetite ou comer demais, ter problemas de concentração, lembrar de detalhes ou tomar
decisões. Devido ao impacto e prevalência desta doença, a depressão tornou-se uma preocupação
crescente na saúde pública, visto que, um dos sintomas mais preocupantes é a tentativa ou o ato
de cometer suicídio (Kim et al., 2015; Gawlik et al., 2013).
A incidência global da depressão vem aumentando nas últimas décadas e a prevalência
vitalícia da depressão varia de 20% a 25% nas mulheres e de 7% a 12% nos homens. Além disso, a
depressão representa aproximadamente 50% das consultas psiquiátricas e 12% de todas as
internações hospitalares (Kuo et al., 2015). Assim, torna-se importante desenvolver estratégias de
gestão que sejam eficazes para a identificação precoce e tratamento do transtorno depressivo.
Há quase 50 anos, desde seu surgimento, a hipótese monoaminérgica explica a patogênese
da depressão supondo que a doença pode ser resultado da diminuição da disponibilidade de
neurotransmissores de monoamina, como serotonina e noradrenalina no SNC, fornecendo o
principal relato neurobiológico da depressão (Haase; Brown, 2015; Willner; Scheel-Krüger; Belzung,
2013). Nas últimas décadas, buscou-se identificar outros mecanismos envolvidos no transtorno
depressivo e dentre as diferentes teorias destaca-se a ligação entre o sistema imunológico e o SNC
que se torna cada vez mais evidente (Buras; Waszkiewicz; Szulc, 2016).
Atualmente, sabe-se que o cérebro tem um sistema imunológico funcional, composto por
fatores humorais e celulares, todos envolvidos na comunicação bidirecional com o sistema
imunológico da periferia (Eyre; Baune, 2012, Ransohoff; Brown, 2012). Dessa forma, a inflamação
na periferia pode induzir estados inflamatórios aumentando a produção de citocinas próinflamatórias no SNC, que por sua vez, podem regular uma série de processos no SNC, incluindo
neurotransmissão, metabolismo dos neurotransmissores e até neurogênese. A ligação entre o
cérebro e o sistema nervoso periférico torna o cérebro sensível às flutuações na homeostase do
sistema imunológico, implicando no desenvolvimento de vários transtornos psicológicos, incluindo
a depressão (Haase; Brown, 2015). Benros e colaboradores (2013) demonstraram que há um risco
aumentado para transtornos de humor de 45% após a interação com doenças autoimunes, e um
risco aumentado de 62% após infecções. Destaca-se também que indivíduos com doenças
autoimunes ou infecções apresentam risco de 2,35 vezes maior de desenvolver transtornos de
humor.
A sinalização de citocinas desencadeia uma série de efeitos biológicos nos sistemas
neuroendócrino e monoaminérgico e estresse oxidativo (Suneson et al., 2021). O aumento dos
níveis séricos de citocinas inflamatórias, como interleucina (IL)-1β, IL-6 e fator de necrose tumoral
(TNF)-α foram observados em pacientes com transtorno depressivo (Zheng et al., 2021). A
neuroinflamação é mediada pela ativação das células da microglia que ativam o fator nuclear kappa
B (NF-κB) e induz a produção de citocinas inflamatórias. Essas citocinas podem levar a danos
neuronais, resultando no progresso da depressão ou outros transtornos de humor. Além disso, a
ativação da micróglia pode diminuir a expressão do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF)
reduzindo a neurogênese, prejudicando a plasticidade e induzindo a perdas de ramificações
dendríticas (Horita et al., 2020).
Os mecanismos moleculares da relação entre inflamação e depressão têm sido
extensivamente estudados em modelos animais de depressão induzida pela administração
periférica de LPS, para mimetizar infecção bacteriana. Através desses modelos, foram identificadas
diferentes vias de regulação, dentre elas, está a regulação da indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO),
enzima que regula a conversão do triptofano em quinurenina e sobre o ácido quinolínico em células
da micoglia ou ácido quinurênico em astrócitos. A expressão da IDO no cérebro é estimulada por
citocinas pró-inflamatórias, como TNF-α e o interferon-γ. Desta forma, sua ativação constante causa
o esgotamento do triptofano, precursor essencial da biossíntese da serotonina. Além disso, em
modelos animais, a administração periférica de LPS desencadeia a diminuição dos níveis de BDNF
no cérebro através de altas concentrações de citocinas pró-inflamatórias (Kohman; Rhodes et al.,
2013; Dantzer et al., 2011; Schnydrig et al., 2007).
Dessa forma, é possível notar que a inflamação sistêmica induzida pela injeção periférica de
LPS, um componente importante da membrana externa de bactérias gram-negativas, ativa
significativamente o sistema imunológico induzindo a ativação da microglia que,
consequentemente, produz respostas neuroinflamatórias (Guan et al., 2020, Hoogland et al., 2015).
Portanto, o uso do LPS em modelo animal é amplamente aceito para investigar a relação entre
neuroinflamação com sintomas depressivos (Zheng et al., 2021).
Haase e Brown (2015) descreveram que antidepressivos que agem sobre as monoaminas
podem ter efeito inibidor direto na microglia em modelos de depressão induzida por LPS, porém as
concentrações utilizadas destes antidepressivos foram relativamente altas para reverter a atividade
pró-inflamatória. Além disso, a própria serotonina e vários outros neurotransmissores podem afetar
os fenótipos da microglia e os antidepressivos inibidores da recaptação de serotonina (SSRIs) podem
influenciar os estados de ativação da microglia indiretamente pelo aumento dos níveis de
serotonina (Pannell et al., 2014). O tratamento com antidepressivos convencionais podem diminuir
significativamente os níveis periféricos de IL-6, TNF-α, IL-1β entre outros mediadores inflamatórios.
Porém, em pacientes resistentes ao tratamento, os níveis de citocinas pró-inflamatórias estão
elevados, demonstrando uma correlação negativa entre a resposta ao tratamento e os níveis de
citocinas pró-inflamatórias (Beurel; Toups; Nemeroff, 2020).
Até recentemente, a hipótese monoaminérgica era a única teoria significativa favorecendo
o desenvolvimento de medicamentos antidepressivos, tais como os seletivos para o sistema
serotoninérgico ou noradrenérgico ou inibidores duais envolvendo a recaptação de serotoninanoradrenalina. Porém, é evidente que o bloqueio no transporte de monoaminas é apenas uma parte
do mecanismo terapêutico. Os novos antidepressivos chamam a atenção por diminuir a incidência
de efeitos colaterais indesejados e/ou o estreitamento do alvo neuroquímico. No entanto, são
mínimas as melhorias no que diz respeito a resposta e ao início do efeito clínico, exigindo várias
semanas de tratamento crônico para alcançar o efeito completo. Dessa forma, há poucas evidências
de que os antidepressivos mais novos sejam mais eficazes que os tradicionais (Willner; ScheelKrüger; Belzung, 2013).
Neste sentido, a busca de novos fármacos que apresentem propriedades farmacológicas
que agem em mais de uma via da fisiopatologia da depressão, bem como, apresentam eficácia mais
promissora perante os fármacos já disponíveis no mercado continua sendo um desafio para os
pesquisadores. Entre os compostos com atividade promissora, estão as benzamidas
selenopropargílicas que contém diferentes propriedades farmacológicas e têm se tornado o centro
de várias pesquisas e juntamente a isso, compostos orgânicos de selênio sintéticos também têm
recebido bastante atenção devido a diversas propriedades farmacológicas que os mesmos têm
apresentado (Nogueira et al., 2004; Nogueira e Rocha, 2011). O selênio é um elemento traço
amplamente distribuído pelo corpo humano, é essencial para a manutenção da vida humana uma
vez que está presente no aminoácido essencial selenocisteína, na enzima glutationa peroxidase e
está presente na maioria dos tecidos do corpo humano com a função de catalisar a quebra do
peróxido de hidrogênio do metabólito altamente reativo. O selênio, por ser um oligoelemento, é
parte das selenoproteínas que exerce a função de proteção contra o estresse, danos celulares
oxidativos, além de melhorar a função tireoidiana e função imune (Steinbrenner e Sies, 2013).
Interessantemente, alguns desses novos compostos orgânicos de selênio têm demonstrado efeito
do tipo antidepressivo (Savegnago et al., 2007; 2008; Brüning et al., 2010; 2011; 2015).
Sendo assim, a proposta deste projeto justifica-se pela necessidade de desenvolver novas
ferramentas farmacológicas com potencial terapêutico para a depressão induzida por mediadores
inflamatórios, uma vez que, cada vez mais relatam-se a participação do sistema imune na
patogênese da depressão. Tanto compostos contendo benzamida selenopropargílicas e compostos
orgânicos de selênio apresentam potencial terapêutico para o tratamento da depressão e
modulação do sistema imune. Portanto, investigar a ação farmacológica de uma benzamida
selenopropargílica substituída com CF3 em modelo pré-clínico de depressão induzida por LPS tornase relevante, bem como, elucidar as vias deste possível efeito.

A benzamida selenopropargílica substituída N-(3-((3-(trifluorometil)fenil)selenil)prop-2-in-1-ílica
(BSCF3)) será utilizada para avaliar o efeito do tipo antidepressivo em modelo pré-clínico de
depressão induzida por LPS em camundongos. Para avaliar esta propriedade farmacológica
diferentes modelos in vivo com camundongos serão realizadas, tais como, teste de suspensão da
cauda (TSC), teste do nado forçado (TNF) e teste da borrifagem de sacarose (TBS) que permitem
avaliar comportamentos de desespero e anedonia. Para verificar se o composto não altera a
capacidade locomotora e exploratória do animal será realizado o teste do campo aberto (TCA). Os
animais serão previamente tratados com o composto nas doses de 10 e 50 mg/kg (i.g.) e após 30
minutos será aplicado intraperitonealmente 0,83 mg/kg de LPS. O comportamento animal será
avaliado após 24 horas da indução da depressão. Será realizado um grupo controle positivo com
administração de fluoxetina (20 mg/kg, i.p.) e LPS (0,83 mg/kg, i.p.) para validar o protocolo
experimental. Será realizado a punção cardíaca para a coleta de sangue para análise dos níveis
plasmáticos de corticosterona animal. Posteriormente, estes animais serão eutanasiados e será
removido a porção do hipocampo e córtex pré-frontal para avaliar uma possível atividade
antioxidante e antiinflamatória do BSCF3.

Espera-se com este projeto apontar uma nova droga com efeito do tipo antidepressivo e colaborar na formação de doutores, mestres e alunos de iniciação científica, bem como publicação de artigos científicos e resumos em congressos.