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A depressão é um transtorno mental comum, que pode ser duradouro ou recorrente, prejudicando a
capacidade de um indivíduo em realizar suas funções diárias. Atualmente, há mais de 280 milhões de
pessoas com depressão e quase 20% da população, em algum momento da vida, sofrerá depressão. Um
indivíduo com humor deprimido pode se sentir triste, ansioso, sem esperança, indefeso, inútil, culpado,
irritado, envergonhado ou até inquieto. Além disso, pode perder o interesse em atividades físicas, ter
perda de apetite ou comer demais, ter problemas de concentração, lembrar de detalhes ou tomar
decisões (OMS, 2021; Kim et al., 2015; Gawlik et al., 2013).
Como citado acima, a incidência global da depressão vem aumentando nas últimas décadas e a
prevalência vitalícia da depressão varia de 20% a 25% nas mulheres e de 7% a 12% nos homens. Além
disso, a depressão representa aproximadamente 50% das consultas psiquiátricas e 12% de todas as
internações hospitalares (Kuo et al., 2015). A maioria das estratégias de tratamento para a depressão
concentram-se em fármacos que bloqueiam a inativação dos neurotransmissores serotonina e/ou
noradrenalina, principalmente. Além disso, outros antidepressivos amplamente utilizados incluem os
inibidores das MAOs. Outras vias farmacológicas estão relacionadas à compostos que inibem o
transporte da dopamina, relativamente mais eficazes que alguns inibidores da recaptação de serotonina,
e drogas adenosinérgicas que também podem ser consideradas alvos primordiais para o
desenvolvimento de novos medicamentos antidepressivos (Gomes et al., 2021; López-Cruz et al., 2018).
No entanto, esses medicamentos têm limitações significativas, incluindo um longo intervalo de tempo
para a resposta terapêutica (semanas a meses), baixas taxas de resposta e efeitos colaterais graves o
suficiente para induzir a descontinuação em quase 20% dos pacientes (Musazzi; Treccani; Popoli, 2012).
Evidências crescentes sugerem que a neurotransmissão glutamatérgica desempenha um papel crítico na
fisiopatologia e no tratamento de distúrbios neuropsiquiátricos. Nos últimos anos, vários estudos clínicos
e pré-clínicos demonstraram que alterações mal adaptativas nos circuitos excitatórios/inibitórios tem
papel primordial em transtornos depressivos (Musazzi; Treccani; Popoli, 2012). Dessa forma, sabendo-se
que o glutamato e seus receptores desempenham papeis fundamentais na regulação da plasticidade
sináptica e afetam os processos básicos de humor, cognição, aprendizado e recompensa, vários estudos
visam encontrar diferentes compostos que modulam esse sistema, tais como, moduladores dos
receptores ionotrópicos (incluindo receptores NMDA), receptores AMPA, receptores metabotrópicos,
inibidores de glicina 1 e inibidores da liberação de glutamato (Murrough; Abdallah; Mathew, 2017).
Porém, apenas em 2019 que o primeiro antidepressivo não monoaminérgico, cetamina, foi aprovado
pela FDA (Food and Drug Administration), aumentando as pesquisas para o desenvolvimento de novos
medicamentos com base em estratégias não monoaminérgica (Li, 2020).
Neste sentido, a busca de novos fármacos que apresentem propriedades farmacológicas que agem em
mais de uma via da fisiopatologia da depressão, bem como, apresentam eficácia mais promissora perante
os fármacos já disponíveis no mercado continua sendo um desafio para os pesquisadores. Entre os
compostos com atividade promissora, pode-se citar os alcaloides indolizínicos que apresentam
diferentes propriedades farmacológicas e têm sido o foco de diferentes estudos (Zhang et al., 2020;
Sirindil et al., 2019).
A indolizina está presente em muitos produtos naturais e farmacêuticos. Entre as atividades
farmacológicas de derivados de indolizina sintéticos e naturais pode-se citar ação antiinflamatória,
anticonvulsivante, analgésica, antioxidante, entre outras (Dawood; Abbas, 2020; Singh; Mmatli, 2011).
Vale destacar que algumas indolizinas substituídas foram identificadas como inibidoras seletivas da
fosfodiesterase 4 (PDE4), pertencente à família das fosfodiesterases (PDE) responsáveis pela regulação
dos níveis intracelulares de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) e monofosfato de guanosina cíclico
(GPCc). A inibição das PDEs pode estar relacionada a presença de transtornos depressivos (Singh; Mmatli,
2011). Dessa forma, a importância das indolizinas em estruturas químicas de novos compostos
medicinais e os desafios no desenvolvimento de indolizinas com padrões de substituição tornam-nas
atraentes como alvos terapêuticos sintéticos promissores.
Paralelamente às indolizinas, destaca-se os compostos orgânicos de selênio. Vale ressaltar que, o selênio
é um micronutriente essencial que desempenha um papel crucial no desenvolvimento e uma grande
variedade de processos fisiológicos, tais como ação antioxidante e resposta imunológica (Avery;
Hoffmann, 2018). Por ser um micronutriente importante, a síntese e a pesquisa de propriedades
farmacológicas em transtornos de humor de compostos orgânicos de selênio, principalmente o ebselen,
é investigada há muito tempo (Nogueira; Barbosa; Rocha, 2021; Saito et al., 1998; Yamaguchi et al.,
1998). Atualmente, o nosso grupo de pesquisa busca elucidar a atividade do tipo-antidepressivas de
moléculas contendo selênio (Besckow et al., 2020; Gall et al., 2020) e a associação de compostos com
núcleo indolizínico contendo selênio (Garcia et al., 2022)
Neste sentido, a busca de novos fármacos que apresentem propriedades farmacológicas antidepressivas
modulando a regulação do sistema excitatório/inibitório é um desafio para os pesquisadores, visto que,
a depressão é caracterizada como um transtorno diversificado e complexo. Dessa forma, a proposta
desse projeto justifica-se pela necessidade de ampliar a investigação de possíveis mecanismos de ação
do composto MeSeI, visto que, já foi elucidado a participação do sistema serotoninérgico através do
envolvimento dos receptores 5HT2A/2C, 5HT4 no seu efeito do tipo antidepressivo, bem como o
envolvimento desse sistema pelo uso da p-fenilalanina (pCPA), inibidor enzimático da triptofano
hidroxilase. Além disso, o MeSeI está apresentando resultados promissores na modulação dos sistemas
dopaminérgico, noradrenérgico e adenosinérgico (projeto em execução) e com ação antioxidante em
ensaios in vitro. Sob o ponto de vista da formação de recursos humanos, espera-se contribuir na
qualificação de alunos de doutorado, mestrado e iniciação científica, no crescimento do Programa de
Pós-Graduação em Bioquímica e Bioprospecção (PPGBBio), e no aumento na capacidade de geração,
difusão e de utilização de conhecimentos científicos na área de Bioquímica e áreas afins na UFPel e na
região.

A selenoindolizina substituída 1-(fenilselanil)-2-(p-tolil)indolizina (MeSeI) será utilizada para investigar
o envolvimento do sistema glutamatérgico no efeito do tipo-antidepressivo em camundongos. Em
estudos anteriores foi possível identificar o envolvimento da via serotoninérgica no efeito do tipo
antidepressivo do (MeSeI através dos receptores 5HT2A/2C, 5HT4 e pela inibição enzimática da
triptofano hidroxilase. Além disso, resultados promissores foram encontrados na investigação do
envolvimento dos sistemas dopaminérgico, noradrenérgico e adenosinérgico em camundongos
através do modelo comportamental TNF.
Para investigar o envolvimento do sistema glutamatérgico, doses subefetiva (0,5 mg/kg) ou efetiva
(50 mg/kg) de MeSeI serão administradas por via intragástrica (i.g.) 30 minutos antes da realização do
TNF. 4 minutos antes do TNF será realizado o teste do campo aberto (TCA). O TCA será realizado para
avaliar a atividade locomotora e exploratória dos animais, a fim de elucidar se a atividade motora dos
camundongos foi afetada com o tratamento. As doses e o tempo de administração dos antagonistas,
agonistas ou co-agonistas do sistema glutamatérgico foram selecionadas de acordo com estudos
prévios. Os camundongos serão pré-tratados com NMDA, D-serina, MK-801 e DNQX 15 minutos antes
da administração do MeSeI ou veículo. Já a arcaína e a cetamina serão administradas 30 minutos antes
do tratamento com MeSeI ou seu veículo.

Espera-se com este projeto aprofundar o entendimento dos mecanismos de ação do efeito do tipo antidepressivo desta selenoindolizina a fim de indicar uma nova droga com efeito do tipo antidepressivo. Além disso, este projeto contribuirá para a formação de mestres, doutores e alunos de iniciação científica, bem como para a publicação de artigos científicos e resumos em congressos.