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A depressão afeta aproximadamente 3,8% da população mundial e permanece entre os transtornos
de humor mais caros em todo o mundo (GREENBERG et al., 2021; TAIPALE et al., 2022; WHO, 2021).
No Brasil, a carga de doença atribuível a transtornos mentais é alta, 7,5% dos anos de vida ajustados
por incapacidade podem ser atrbuídos a transtornos mentais (IHME, 2021). Não obstante, o número
de casos de pessoas adultas com depressão aumentou 10,8% no período de 2013-2019 (MREJEN;
HONE; ROCHA, 2022). Paralelamente, houve um aumento das vendas de antidepressivos no país
entre 2014 e 2019 (70%), principalmente dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (> 5,7
milhões de doses diárias definidas) (HOEFLER et al., 2022).
A depressão, ao nível de sistema nervoso central (SNC), emerge de complexas interações de
sistemas biológicos que envolvem genes específicos, classes celulares e vias moleculares
(ANDERSON et al., 2020). Para explicar a fisiopatologia existem diferentes hipóteses, entre elas
estão a alteração no sistema monoaminérgico, disfunção do sistema glutamatérgico,
neuroinflamação, desregulação do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA), sinalização alterada de
fatores de crescimento neurotróficos, disfunção do eixo intestino-cérebro, predisposição genética
e alterações epigenéticas (MALHI; MANN, 2018).
A maioria das estratégias de tratamento para a depressão concentram-se em fármacos que
bloqueiam a inativação dos neurotransmissores serotonina e/ou noradrenalina, principalmente.
Além disso, outros antidepressivos amplamente utilizados incluem os inibidores das MAOs. Outras
vias farmacológicas estão relacionadas à compostos que inibem o transporte da dopamina,
relativamente mais eficazes que alguns inibidores da recaptação de serotonina, e drogas
adenosinérgicas que também podem ser consideradas alvos primordiais para o desenvolvimento de
novos medicamentos antidepressivos (GOMES et al., 2021; LÓPEZ-CRUZ et al., 2018). No entanto,
esses medicamentos têm limitações significativas, incluindo um longo intervalo de tempo para a
resposta terapêutica (semanas a meses), baixas taxas de resposta e efeitos colaterais graves o
suficiente para induzir a descontinuação em quase 20% dos pacientes(MUSAZZI; TRECCANI; POPOLI,
2012).
Neste sentido, a busca de novos fármacos que apresentem propriedades farmacológicas
antidepressivas modulando vias clássicas, como a via serotoninérgica, noradrenérgica ou das MAOs,
ou vias alternativas como moduladores do sistema dopaminérgico ou purinérgico é um desafio para
os pesquisadores, visto que, a TDM é caracterizada como um transtorno diversificado e complexo.
Dessa forma, a proposta desse projeto justifica-se pela necessidade de ampliar a investigação de
possíveis mecanismos de ação do composto ClSeI, visto que, já foi elucidado a participação do
sistema serotoninérgico através do envolvimento dos receptores 5HT2A/2C, 5HT4 no seu efeito do tipo
antidepressivo, bem como o envolvimento desse sistema pelo uso da p-fenilalanina (pCPA), inibidor
enzimático da triptofano hidroxilase. Sob o ponto de vista da formação de recursos humanos,
espera-se contribuir na qualificação de alunos de doutorado, mestrado e iniciação científica, no
crescimento do Programa de Pós-Graduação em Bioquímica e Bioprospecção (PPGBBio), e no
aumento na capacidade de geração, difusão e de utilização de conhecimentos científicos na área de
Bioquímica e áreas afins na UFPel e na região.

1. Envolvimento do sistema dopaminérgico no efeito do tipo antidepressivo da selenoindolizina
substituída: Para avaliar o possível envolvimento do sistema dopaminergico no efeito antidepressivo
do composto pelo teste da suspensão pela cauda (TSC) em camundongos, grupos independentes de
animais serão pré-tratados com haloperidol (0,05 mg/kg, i.p., um antagonista não seletivo do
receptor de dopamina), SCH23390 (0,01 mg/kg, subcutâneo, s.c., um antagonista do receptor de
dopamina D1) ou sulpirida (50 mg/kg, i.p., um antagonista do receptor de dopamina D2). Após 15
minutos, os animais serão tratados com o composto (1,0 mg/kg, i.g.) e após 30 minutos o TSC será
realizado. 4 min antes destes testes, os animais serão avaliados no TCA. Todas as doses e vias dos
antagonistas estão baseadas em estudos já descritos previamente (LOBATO et al., 2008; JESSE et al.,
2010; RECH et al., 2021).
2. Envolvimento do sistema noradrenérgico no efeito antidepressivo da selenoindolizina substituída:
Os camundongos serão pré-tratados com prazosina (1 mg/kg, i.p., antagonista do receptor α1)
ioimbina (1 mg/kg, i.p., antagonista do receptor α2) ou propranolol (2 mg/kg, i.p., antagonista não
seletivo do receptor β) e então tratados com uma dose efetiva da ClSeI (1,0 mg/kg, i.g.). Trinta min
após serão submetidos ao TSC. 4 min antes destes testes, o TCA será realizado. As doses e vias dos
antagonistas estão baseadas em estudos já descritos previamente (DONATO et al., 2013; PINTO
BROD et al., 2016).
3. Envolvimento do sistema adenosinérgico no efeito do tipo antidepressivo da selenoindolizina
substituída: O possível envolvimento do sistema adenosinérgico será investigado através do
envolvimento do receptor não seletivo de adenosina no efeito do tipo antidepressivo no TSC em
camundongos. Os camundongos serão pré-tratados com cafeína (3 mg/kg, i.p., antagonista do
receptor não seletivo de adenosina) e após 15 minutos os animais serão tratados com a ClSeI (1,0
mg/kg, i.g.). Depois de 30 minutos será realizado o TSC (LOBATO et al., 2008; JESSE et al., 2010). O
TCA será realizado 4 min antes do TSC a fim de avaliar a atividade locomotora dos animais.
4. Envolvimento das enzimas monoamina oxidase do tipo A (MAO-A) e do tipo B (MAO-B) no efeito
do tipo antidepressivo da selenoindolizina substituída: Para verificar o envolvimento dessas
enzimas, os camundongos serão pré-tratados com a ClSeI (1,0 mg/kg, i.g.) ou óleo de canola
(controle, 10 mL/kg, i.g.), e após 30 minutos, os animais serão eutanasiados para a remoção do
córtex pré-frontal e hipocampo para análise bioquímica (FISKE; SUBBAROW, 1925; KRAJL, 1965;
MATSUMOTO et al., 1984).

Com este projeto, pretende-se entender melhor o mecanismo de ação da ClSeI a fim de desenvolver novas moléculas com potencial efeito terapêutico na depressão. Além disso, o projeto visa formar recursos humanos qualificados e os resultados desta pesquisa serão publicados em periódicos científicos internacionais e em congressos da área.