Nome do Projeto
Investigação do envolvimento dos sistemas noradrenérgico, dopaminérgico e purinérgico no efeito do tipo antidepressivo de 2-(4-clorofenil)-1-(fenilselanil)indolizina (ClSeI)
Ênfase
Pesquisa
Data inicial - Data final
03/07/2023 - 18/12/2026
Unidade de Origem
Coordenador Atual
Área CNPq
Ciências Biológicas
Resumo
A depressão é um transtorno mental comum, que pode ser duradouro ou recorrente, prejudicando a capacidade de um indivíduo em realizar suas funções diárias. Atualmente, há mais de 280 milhões de pessoas com depressão e quase 20% da população, em algum momento da vida, sofrerá depressão. Atualmente, existem diferentes mecanismos que explicam a fisiopatologia do TDM, mas o mais conhecido está relacionado ao sistema monoaminérgico. Esta hipótese está fundamentada em uma diminuição da concentração dos neurotransmissores serotonina, noradrenalina e dopamina na fenda sináptica. Porém, a fisiopatologia não se limita apenas a alteração destes neurotransmissores, pois há relatos que incluem o sistema adenosinérgico no desenvolvimento da depressão, principalmente por sua interação com o sistema monoaminérgico. No que diz respeito ao tratamento, a maioria das estratégias concentram-se em fármacos que bloqueiam a inativação dos neurotransmissores serotonina e/ou noradrenalina, porém muitos pacientes não respondem de forma ideal a estes antidepressivos. Dessa forma, a busca de novos fármacos que consigam agir de forma mais rápida e com menos efeitos colaterais torna-se cada vez mais emergente. Dentre os novos compostos biologicamente ativos que estão sendo estudados, destaca-se as indolizinas e compostos orgânicos de selênio, tais como, antioxidante, antidepressiva e antiinflamatória. Porém, há poucos relatos que demonstram o papel biológico e o mecanismo de ação de compostos contendo indolizinas e selênio associados. Em projetos anteriores realizados pelo nosso grupo de pesquisa, foi possível elucidar o efeito do tipo antidepressivo da 2-(4-clorofenil)-1- (fenilselanil)indolizina (ClSeI), bem como, o envolvimento do sistema serotoninérgico pelos receptores 5HT2A/2C, 5HT4. Nesse sentido, o presente projeto tem como objetivo de ampliar a investigação do mecanismo de ação do ClSeI a partir da pesquisa da participação dos sistemas dopaminérgico, noradrenérgico e purinérgico no efeito do tipo antidepressivo em camundongos. Para isso, diferentes grupos de animais serão tratados com antagonistas de receptores noradrenérgicos (prazosina – antagonista do receptor α2, ioimbina – antagonista do receptor α1, propranolol – antagonista não seletivo do receptor β) dopaminérgicos (haloperidol – antagonista não seletivo do recptor de dopamina, SCH23390 – antagonista do receptor D1 e sulpirida – antagonista dos receptores D2) e purinérgico (cafeína – antagonista do receptor não seletivo de adenosina) antes da adminstração da ClSeI (1,0 mg/kg, i.g). Posteriormente, o comportamento dos animais será avaliado pelo teste da suspensão pela cauda (TST). O teste do campo aberto (TCA) será realizado antes do TSC a fim de avaliar a atividade locomotora dos animais. Além disso, será investigado o envolvimento das enzimas monoamina oxidase (MAO) do tipo A e B no efeito do tipo antidepressivo da ClSeI. Para isso, os camundongos receberão o composto (1,0 mg/kg, i.g.) ou seu veículo (óleo de canola, controle, 10 mL/kg, i.g.) e após 30 minutos serão eutanasiados para a remoção do córtex pré-frontal e hipocampo. Espera-se com este projeto identificar se há o envolvimento dos sistemas citados acima no seu efeito do tipo antidepressivo previamente pesquisado.

Objetivo Geral

Avaliar o envolvimento dos sistemas noradrenérgico, dopaminérgico e purinérgico no efeito do tipo
antidepressivo de 2-(4-clorofenil)-1-(fenilselanil)indolizina (ClSeI).

Justificativa

A depressão afeta aproximadamente 3,8% da população mundial e permanece entre os transtornos
de humor mais caros em todo o mundo (GREENBERG et al., 2021; TAIPALE et al., 2022; WHO, 2021).
No Brasil, a carga de doença atribuível a transtornos mentais é alta, 7,5% dos anos de vida ajustados
por incapacidade podem ser atrbuídos a transtornos mentais (IHME, 2021). Não obstante, o número
de casos de pessoas adultas com depressão aumentou 10,8% no período de 2013-2019 (MREJEN;
HONE; ROCHA, 2022). Paralelamente, houve um aumento das vendas de antidepressivos no país
entre 2014 e 2019 (70%), principalmente dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (> 5,7
milhões de doses diárias definidas) (HOEFLER et al., 2022).
A depressão, ao nível de sistema nervoso central (SNC), emerge de complexas interações de
sistemas biológicos que envolvem genes específicos, classes celulares e vias moleculares
(ANDERSON et al., 2020). Para explicar a fisiopatologia existem diferentes hipóteses, entre elas
estão a alteração no sistema monoaminérgico, disfunção do sistema glutamatérgico,
neuroinflamação, desregulação do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA), sinalização alterada de
fatores de crescimento neurotróficos, disfunção do eixo intestino-cérebro, predisposição genética
e alterações epigenéticas (MALHI; MANN, 2018).
A maioria das estratégias de tratamento para a depressão concentram-se em fármacos que
bloqueiam a inativação dos neurotransmissores serotonina e/ou noradrenalina, principalmente.
Além disso, outros antidepressivos amplamente utilizados incluem os inibidores das MAOs. Outras
vias farmacológicas estão relacionadas à compostos que inibem o transporte da dopamina,
relativamente mais eficazes que alguns inibidores da recaptação de serotonina, e drogas
adenosinérgicas que também podem ser consideradas alvos primordiais para o desenvolvimento de
novos medicamentos antidepressivos (GOMES et al., 2021; LÓPEZ-CRUZ et al., 2018). No entanto,
esses medicamentos têm limitações significativas, incluindo um longo intervalo de tempo para a
resposta terapêutica (semanas a meses), baixas taxas de resposta e efeitos colaterais graves o
suficiente para induzir a descontinuação em quase 20% dos pacientes(MUSAZZI; TRECCANI; POPOLI,
2012).
Neste sentido, a busca de novos fármacos que apresentem propriedades farmacológicas
antidepressivas modulando vias clássicas, como a via serotoninérgica, noradrenérgica ou das MAOs,
ou vias alternativas como moduladores do sistema dopaminérgico ou purinérgico é um desafio para
os pesquisadores, visto que, a TDM é caracterizada como um transtorno diversificado e complexo.
Dessa forma, a proposta desse projeto justifica-se pela necessidade de ampliar a investigação de
possíveis mecanismos de ação do composto ClSeI, visto que, já foi elucidado a participação do
sistema serotoninérgico através do envolvimento dos receptores 5HT2A/2C, 5HT4 no seu efeito do tipo
antidepressivo, bem como o envolvimento desse sistema pelo uso da p-fenilalanina (pCPA), inibidor
enzimático da triptofano hidroxilase. Sob o ponto de vista da formação de recursos humanos,
espera-se contribuir na qualificação de alunos de doutorado, mestrado e iniciação científica, no
crescimento do Programa de Pós-Graduação em Bioquímica e Bioprospecção (PPGBBio), e no
aumento na capacidade de geração, difusão e de utilização de conhecimentos científicos na área de
Bioquímica e áreas afins na UFPel e na região.

Metodologia

1. Envolvimento do sistema dopaminérgico no efeito do tipo antidepressivo da selenoindolizina
substituída: Para avaliar o possível envolvimento do sistema dopaminergico no efeito antidepressivo
do composto pelo teste da suspensão pela cauda (TSC) em camundongos, grupos independentes de
animais serão pré-tratados com haloperidol (0,05 mg/kg, i.p., um antagonista não seletivo do
receptor de dopamina), SCH23390 (0,01 mg/kg, subcutâneo, s.c., um antagonista do receptor de
dopamina D1) ou sulpirida (50 mg/kg, i.p., um antagonista do receptor de dopamina D2). Após 15
minutos, os animais serão tratados com o composto (1,0 mg/kg, i.g.) e após 30 minutos o TSC será
realizado. 4 min antes destes testes, os animais serão avaliados no TCA. Todas as doses e vias dos
antagonistas estão baseadas em estudos já descritos previamente (LOBATO et al., 2008; JESSE et al.,
2010; RECH et al., 2021).
2. Envolvimento do sistema noradrenérgico no efeito antidepressivo da selenoindolizina substituída:
Os camundongos serão pré-tratados com prazosina (1 mg/kg, i.p., antagonista do receptor α1)
ioimbina (1 mg/kg, i.p., antagonista do receptor α2) ou propranolol (2 mg/kg, i.p., antagonista não
seletivo do receptor β) e então tratados com uma dose efetiva da ClSeI (1,0 mg/kg, i.g.). Trinta min
após serão submetidos ao TSC. 4 min antes destes testes, o TCA será realizado. As doses e vias dos
antagonistas estão baseadas em estudos já descritos previamente (DONATO et al., 2013; PINTO
BROD et al., 2016).
3. Envolvimento do sistema adenosinérgico no efeito do tipo antidepressivo da selenoindolizina
substituída: O possível envolvimento do sistema adenosinérgico será investigado através do
envolvimento do receptor não seletivo de adenosina no efeito do tipo antidepressivo no TSC em
camundongos. Os camundongos serão pré-tratados com cafeína (3 mg/kg, i.p., antagonista do
receptor não seletivo de adenosina) e após 15 minutos os animais serão tratados com a ClSeI (1,0
mg/kg, i.g.). Depois de 30 minutos será realizado o TSC (LOBATO et al., 2008; JESSE et al., 2010). O
TCA será realizado 4 min antes do TSC a fim de avaliar a atividade locomotora dos animais.
4. Envolvimento das enzimas monoamina oxidase do tipo A (MAO-A) e do tipo B (MAO-B) no efeito
do tipo antidepressivo da selenoindolizina substituída: Para verificar o envolvimento dessas
enzimas, os camundongos serão pré-tratados com a ClSeI (1,0 mg/kg, i.g.) ou óleo de canola
(controle, 10 mL/kg, i.g.), e após 30 minutos, os animais serão eutanasiados para a remoção do
córtex pré-frontal e hipocampo para análise bioquímica (FISKE; SUBBAROW, 1925; KRAJL, 1965;
MATSUMOTO et al., 1984).

Indicadores, Metas e Resultados

Com este projeto, pretende-se entender melhor o mecanismo de ação da ClSeI a fim de desenvolver novas moléculas com potencial efeito terapêutico na depressão. Além disso, o projeto visa formar recursos humanos qualificados e os resultados desta pesquisa serão publicados em periódicos científicos internacionais e em congressos da área.

Equipe do Projeto

NomeCH SemanalData inicialData final
CAMILA SIMÕES PIRES
CESAR AUGUSTO BRUNING2
CRISTIANI FOLHARINI BORTOLATTO2
EDER JOAO LENARDAO1
KAUANE NAYARA BAHR LEDEBUHR
KELLEN BOHLKE THUROW
MARCELO HEINEMANN PRESA
MARCIA JUCIELE DA ROCHA

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