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A busca de novas moléculas com propriedades de interesse consiste essencialmente de um processo de inovação com base no espaço químico disponível. Entretanto, o design de novas moléculas é limitado pela estratégia de busca utilizada para explorar o espaço químico. Os métodos atuais atuam em uma biblioteca fixa ou usam métodos discretos de busca local, como algoritmos genéticos. Em geral, o problema nestes métodos consiste na busca manual e pouco efetiva por vastas áreas do espaço químico, visto que não é possível guiar a busca por gradientes [2].

Neste cenário, métodos de aprendizagem profunda (deep learning, DL) [3] assumiram um protagonismo importante na área, com seu impacto estimado como uma nova revolução em diversas áreas, como na descoberta de fármacos [4]. Estes métodos computacionais foram desenvolvidos para trabalhar com grandes bancos e dados, tais como as bibliotecas virtuais, e estão ganhando interesse rapidamente devido a sua performance superior comparado às técnicas tradicionais de aprendizagem de máquina (machine learning, ML) [5].

Um dos modelos generativos atualmente propostos para o design de compostos químicos são os autoencoders, um par de redes neurais profundas treinadas para converter uma representação discreta e molecular (como a representação SMILES [6], simplified molecular-input line-entry system) em uma representação vetorial contínua (espaço latente). Deste modo, pode-se utilizar métodos de otimização contínua para treinar o autoencoder em tempo real em uma tarefa/propriedade específica [2].

Um autoencoder variacional (variational autoencoder, VAE) pode ser definido como um autoencoder cujo treinamento é regularizado para evitar sobreajustes e garantir que o espaço latente tenha boas propriedades que possibilitem processos generativos [7]. Outra abordagem semelhante é tratar o problema como uma metodologia de tradução ao invés de reconstrução, semelhante ao traduzir uma sentença de uma linguagem para outra. Essa abordagem é utilizada pela arquitetura de tradução automática neural (neural machine translation, NMT) [8, 9]. Este modelo primeiro lê toda a sequência de entrada e a codifica em uma representação vetorial contínua intermediária (representação latente), que então é usada pelo decodificador para emitir a tradução respectiva [8]. Em ambos os métodos VAE e NMT, ao introduzir um gargalo de informação entre o codificador e o decodificador, a rede é forçada a comprimir a informação essencial da entrada de tal forma que o decodificador cometa os menores erros possíveis ao reconstruir a informação original [2, 8].

A busca por novas moléculas bioativas, ou de interesse tecnológico, do ponto de vista computacional está em geral relacionada à maximização de alguma propriedade de interesse. Por essa razão, estes modelos VAE e NMT, puramente generativos, também podem ser treinados para obter propriedades de interesse a partir da representação latente gerada. Na prática, treina-se uma rede neural juntamente com o autoencoder para predizer propriedades a partir da representação latente do banco de dados molecular [2].

Esta metodologia pode ser classificada como um design de novo de compostos [10, 11,12], onde a amostragem por novas estruturas com atividade biológica em um alvo específico é realizada no espaço latente produzido no treinamento do autoencoder variacional. Esta abordagem é bastante recente e vem sendo usada para a busca de compostos orgânicos bioativos [2, 8, 13], variando a técnica de produção do espaço latente.

Com base neste conceito, este projeto propõe a criação de uma biblioteca virtual de metalofármacos. Inicialmente, o foco será na obtenção de complexos de cobre(II) como inibidores das proteínas DNA-topoisomerases I e II, buscando um tratamento antineoplásico de baixo custo com um metal essencial. Os compostos inorgânicos fornecem uma flexibilidade adicional em relação aos compostos orgânicos, como o número de coordenação, geometrias e estados redox acessíveis [14]. Espera-se que, através da variação de alguns parâmetros estruturais e estereoeletrônicos das moléculas, complexos metálicos com melhores propriedades farmacológicas possam ser descobertos para aplicação em quimioterapia. Com a implementação da metodologia, espera-se ampliar o uso de redes neurais e métodos de aprendizagem de máquinas para o estudo de outros sistemas químicos.

O design de novo de metalofármacos será realizado por uma metodologia que consiste na utilização de um autoencoder variacional (VAE) [2, 8, 12], que converte uma linguagem primária de representação de moléculas (como o SMILES) para uma linguagem vetorial contínua (espaço latente), reconvertendo os dados em uma representação química como saída. No processo de codificação-decodificação, a rede aprende a condensar as informações essenciais necessárias minimizando o erro entre o dado de entrada (representação SMILES) e a saída (SMILES ou outra representação química, como a InchI [15]). Inicialmente, serão criadas estruturas de compostos para o processo de codificação-decodificação utilizando a linguagem SMILES. Serão testadas arquiteturas diferentes para o processo de codificação-decodificação, como a NMT e redes neurais generativas, para avaliar o desempenho do VAE. As estruturas obtidas serão posteriormente filtradas, utilizando o pacote RDKit [16], para que os complexos obedeçam a regra dos cinco de Lipinski [17]. Também será avaliado se as estruturas são sinteticamente acessíveis através de códigos computacionais como o CAESA [18] e SEEDS [19].
O processo de treinamento do autoencoder permite o aprendizado mútuo de descritores moleculares. Desse modo, a rede aprende a traduzir as representações moleculares e,conjuntamente, a descrever alguma propriedade dos compostos. Este processo generativo do VAE fornece um espaço latente contínuo, que permite o uso de algoritmos de otimização eficientes para a busca por novos compostos. Inicialmente, o autoencoder será treinado para descrever a performance dos complexos no docking molecular frente às enzimas topoisomerases I e II. Com isso, poderão ser obtidos novos compostos de coordenação frente à otimização, no espaço latente, dos resultados das simulações de docking.
As simulações de docking molecular serão realizadas com o programa AutoDock Vina [1] ou com programas que usam redes neurais para efetuar o docking [5,20]. Possivelmente será necessário implementar métodos para a descrição do docking de compostos de metais de transição [21]. Todas as metodologias desenvolvidas no projeto serão disponibilizadas para a comunidade acadêmica.
Estima-se que os estudos desses alvos acarretará em possíveis candidatos a agentes antineoplásicos. Com base nos dados obtidos, será criada uma biblioteca virtual com os complexos de metais de transição gerados. Salienta-se que, mesmo que os compostos não tenham uma grande atividade frente às topoisomerases, com a implementação da metodologia e a produção da biblioteca, outros problemas de busca racional de fármacos ou de algum sistema químico com propriedades de interesse se tornará uma questão de adaptação da rede neural.

O principal resultado esperado é a obtenção de uma biblioteca virtual de compostos de coordenação, com a implementação de uma metodologia de busca racional para novos compostos com potencial atividade biológica contendo metais bioessenciais. Além disso, o desenvolvimento de metodologias teóricas também contribuirá com grupos experimentais, visto que muitos métodos experimentais de caracterização são caros e não estão disponíveis na instituição. Assim, espera-se fortalecer colaborações já realizadas com grupos experimentais da universidade e de outras instituições, como a UFRGS, UFSM, UFFS e UFSC.
Como outros resultados e impactos esperados, pode-se salientar:
1) Disponibilização do banco de dados de metalofármacos para a comunidade acadêmica, bem como possíveis programas e códigos computacionais relacionados aos métodos de aprendizagem profunda e docking molecular;
2) Publicação de artigos científicos em periódicos indexados. Espera-se a publicação de um artigo por ano relacionado ao projeto;
3) Extensão da metodologia para outros sistemas químicos, como a busca por novos materiais com propriedades de interesse tecnológico;
4) Contribuição para a formação de recursos humanos, com a admissão de alunos de mestrado e doutorado, conforme demanda do processo de seleção do Programa de Pós-Graduação em Química da UFPel (PPGQ-UFPel), e alunos de iniciação científica, conforme processos de seleção da UFPel. Estima-se a apresentação de trabalhos em eventos nacionais e internacionais, principalmente voltados à área de Química Teórica e Bioinorgânica;
5) Fomentar a divulgação científica da metodologia e resultados obtidos do projeto ao público em geral, através de ampla divulgação no website do grupo de pesquisa e páginas de mídias sociais. Também espera-se a realização de workshops sobre redes neurais e linguagens de programação, a ser implementado pelo proponente;
6) Espera-se que no longo prazo novos fármacos possam ser desenvolvidos, e que o presente trabalho dê uma contribuição de impacto nesse sentido.