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Até o presente momento não existe um consenso entre especialistas ou diretrizes capazes de informar e orientar médicos especialistas da área sobre a indicação de ECT ou escetamina para o TDM grave e resistente ao tratamento. Assim, estudos que buscam ampliar o entendimento dos efeitos terapêuticos e adversos destes tratamentos e suas associações com biomarcadores periféricos em uma população com estas características continua sendo uma questão clínica importante para o estabelecimento de protocolos clínicos robustos para o TDM grave e resistente ao tratamento. Assim, o objetivo deste projeto é comparar o potencial efeito antidepressivo do tratamento com ECT ou escetamina em pacientes com TDM grave e resistente ao tratamento e as implicações fenotípicas e bioquímicas associadas a cada um dos tratamentos. Assumimos que haverá redução dos sintomas de depressão de forma similar nos pacientes submetidos a ambos os tratamentos: Eletroconvulsoterapia e escetamina.

Estudo clínico de intervenção multicêntrico prospectivo, não cego e não randomizado onde pacientes com TDM grave e resistentes ao tratamento serão admitidos no Complexo Libertad (Centro de Terapias Biológicas Dr. Luiz Ciulla (CTB)) e no Hospital Blanc, ambas instituições privadas, após anamnese e avaliação médica serão alocados por intenção no grupo que receberá o tratamento com ECT ou 0.5mg/kg de Escetamina intravenosa (i.v.). Os sujeitos serão acompanhados ao longo do tratamento, pacientes respondedores (ausência nos sinais e sintomas da TDM observados através da pontuação nas escalas Hamilton e MADRS) terão o tratamento finalizado, pacientes que ao longo do tratamento tiverem alteração na severidade da TDM, ou que não demonstrarem alteração dos sinais e sintomas da TDM grave (através da pontuação obtida nas escalas Hamilton e MADRS), serão considerados não respondedores (máximo de 12 sessões).
Número de pacientes e duração de participação do paciente no estudo: A amostra será intencional e a alocação entre os grupos por conveniência O período de triagem será de no máximo uma semana desde recebimento do paciente na clínica. A alocação do paciente em cada um dos grupos experimentais (ECT ou Escetamina) será realizado pelo médico psiquiatra responsável após a elegibilidade ser confirmada. Os pacientes no grupo ECT ou Escetamina receberão até 12 tratamentos durante 6 semanas (+ 2 semanas).
Critérios de Inclusão
Adultos e idosos homens ou mulheres com idade entre 18 anos e 75 anos com Transtorno Depressivo Grave e resistente ao tratamento convencional diagnosticado através da aplicação escalas de Hamilton e MADRS por profissional qualificado; Consentimento informado por escrito antes de quaisquer procedimentos relacionados ao estudo serem realizados. Paciente ou familiar responsável ter concordado em participar do estudo e assinado o Termo de Consentimento Livre Esclarecido (TCLE);
Pacientes internados ou ambulatoriais encaminhados por seus provedores para tratamento por ECT ou elegíveis para tratamento por ECT;
Atender aos critérios do DSM-5 para Episódio Depressivo Maior determinado por: i - avaliação diagnóstica do médico ou ii- confirmado através do MINI International Neuropsychiatric Entrevista (MINI 7.0);
Atender a todos os critérios nas escalas de triagem para classificação de
sintomas, como:
Pontuação da Escala de Avaliação de Depressão de A. Montgomery Asberg
(MADRS)> 35
Pontuação na Escala Hamilton- 17 itens > 25
Pontuação na Escala Hamilton- 24 itens > 34
Forem irresponsivos a ≥2 tratamentos com drogas antidepressivas convencionais prescritas por médicos psiquiatras habilitados;
Tratamento, dose e modo de administração:
Eletroconvulsoterapia:
As sessões de ECT serão realizadas duas vezes por semana usando o SpECTrum 5000Q (Mecta) com configurações de pulso breves e colocação de eletrodo temporal bilateral (BT). O procedimento de titulação da dose de estímulo oferecido por Weiner e colegas foi utilizado para determinar o limiar convulsivo na primeira sessão. Os seguintes tratamentos serão administrados 1,5 vezes o limiar convulsivo. Uma convulsão adequada será definida como uma convulsão com duração de pelo menos 20 segundos medida com o método do manguito ou 25s no EEG. A dosagem será regulada e modificada durante o curso da ECT para sustentar uma convulsão adequada. Todos os procedimentos de ECT serão realizados por uma equipe bem treinada e experiente de psiquiatras ,anestesiologistas e profissionais de saúde.
Escetamina Endovenosa
O paciente é recebido e a equipe inicia a monitorização dos parâmetros iniciais e recorrentes durante o procedimento com eletrocardiograma, oximetria de pulso e medidas seriadas de pressão arterial não invasiva. Nesse momento já realizam procedimento de punção venosa periférica com dispositivo tipo jelco de número 22, é preparada bomba de infusão com a medicação escetamina 0,5mg/kg a qual será administra em 40 min. Neste período o paciente é monitorado por toda equipe e acompanhado seu processo de dissociação.
3.6. Desfechos avaliados:
O desfecho primário será a redução da pontuação do paciente nas escalas para
avaliar sinais e sintomas utilziadas no estudo (HAMD-17, HAMD-24 e MADRS) desde
a visita inicial até a visita final do tratamento.
Instrumentos para avaliação neuropsiquiátrica:
Hamilton Depression Rating Scale: Instrumento que mede a depressão em indivíduos
antes, durante e após o tratamento
Escala MADRS - Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) escala
que mede a gravidade dos estados depressivos
Montreal Cognitive Assessment: Instrumento de triagem cognitiva para estágios mais
leves de declínio cognitivo, especialmente para o comprometimento cognitivo leve
Coleta de dados:
Os dados clínicos serão coletados através de anamnese clínica psiquiátrica com o paciente e familiares (quando possível) e também através dos prontuários dos pacientes. Nestas avaliações, serão realizadas as coletas das variáveis sociodemográfica , coleta de sangue (soro e plasma), entrevista de avaliação clínica (aplicação das escalas HAMD-17, HAMd-24 e MADRS antes de cada sessão), avaliação neuropsiquiátrica, avaliação do funcionamento global e performance cognitiva (aplicação do questionário). A coleta de dados será realizada por psiquiatras e psicólogos, treinados para o manuseio dos instrumentos no momento que os sujeitos forem acolhidos na clínica e retornarem para cada sessão de tratamento. Os dados serão
inseridos no momento da entrevista em formulário do google drive que será compartilhado entre os pesquisadores do projeto. Após o dia de entrevistas será feita a transferência dos dados para HD externo, a fim de garantir a segurança dos dados.
Coleta de sangue:
Amostras de sangue serão coletadas de acordo com os protocolos da unidade terapêutica para pacientes internados. Estas analises serão realizadas antes do primeiro procedimento (ect ou escetamina) e após o termino do tratamento estipulado (sessões definidas pelo medico assistente) e apos 2 meses do ultimo procedimento. Os indivíduos que participarem do estudo fornecerão uma amostra de sangue venoso no volume de 5 ml em tubo com ativador de coagulo + gel, tubo com Citrato de sódio e tubo com EDTA, onde serão realizados exames laboratoriais de rotina e a avaliação dos biomarcadores, conforme descrito posteriormente. Para obtenção do plasma as amostras serão imediatamente centrifugadas a 5.000 rpm por 10 minutos. O soro e plasma serão então armazenado a -20°C, para posterior análise.
Análises bioquímicas:
Para as dosagens dos parâmetros bioquímico-clínicos (Glicemia, Lactemia, uréia, creatinina) amostras de soro serão analisados em analisadores multiparamétricos de bioquímica clínica (ELECSYS 2010 e COBAS 6000, ROCHE Daignostics).
Para as análises bioquímicas das amostra biológicas, serão dosados em plasma, obtidas em tubos com EDTA, os marcadores periféricos de interesse (IFN-α, IFN-γ, IL- 1β, IL-1RA , IL-2, IL-2R, IL-6, , IL-10, TNF-α) com kits comerciais disponíveis.
Para avaliação dos biomarcadores centrais (S100B, IBA-1, GDNF, BDNF, NSE e GFAP)
Após as amostras serem processadas as análises bioquímicas mencionadas serão realizadas no CCQFA/UFPel.
Análise Estatística e N amostral
As análises primárias serão realizadas considerando cada paciente no momento da internação e os efeitos do tratamento ao longo das sessões, considerando as escalas de TDM de HAMD-17, HAMD-24 e MADRS. A taxa de resposta será comparada entre escetamina e ECT e a análise será desenvolvida para detectar a não inferioridade da escetamina em relação à ECT. Com uma margem de não inferioridade de -10 pontos percentuais (ou seja, a porcentagem de pacientes com resposta à escetamina não seria mais do que 10 pontos percentuais menor que a porcentagem com resposta à ECT), calculamos que um total de 210 participantes (105 pacientes por grupo, forneceriam o ensaio com poder de 80% para detectar a não inferioridade da escetamina de acordo com a estatística de pontuação de Farrington-Manning 76 (alfa
unilateral de 0,025), assumindo que 50% dos pacientes teriam uma resposta à ECT e que a diferença real entre os grupos em resposta seria de 5 pontos percentuais. Uma estratégia analítica semelhante será aplicada para avaliar a função cognitiva e a qualidade de vida.
Aspectos éticos
Neste protocolo de pesquisa serão respeitados todos os princípios éticos estabelecidos pelo Conselh Nacional de Saúde na Resolução Nº 466, de 12 de dezembro de 2012. Os participantes receberão in formações sobre os objetivos da pesquisa e assinarão um termo de “Termo de Consentimento livre e Esclarecido”. Será assegurado o direito à confidencialidade dos dados e o cuidado na utilização das informações nos trabalhos escritos, de modo que os participantes não possam ser identificados. O projeto será encaminhado para o Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de Pelotas (https://wp.ufpel.edu.br/cepesef/).

O desfecho primário será a redução da pontuação do paciente nas escalas para avaliar sinais e sintomas utilziadas no estudo (HAMD-17, HAMD-24 e MADRS) desde a visita inicial até a visita final do tratamento.
Instrumentos para avaliação neuropsiquiátrica: Hamilton Depression Rating Scale: Instrumento que mede a depressão em indivíduos antes, durante e após o tratamento
Escala MADRS - Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) escala que mede a gravidade dos estados depressivos
Montreal Cognitive Assessment: Instrumento de triagem cognitiva para estágios mais
leves de declínio cognitivo, especialmente para o comprometimento cognitivo leve
Como resultados esperados assumimos que haverá redução dos sintomas de depressão de forma similar nos pacientes submetidos a ambos os tratamentos: Eletroconvulsoterapia e escetamina.
Contemplando os resultados esperados deste projeto, resultarão em 2 publicações científicas de alto impacto (extrato A do QUALIS) em periódicos internacionais contando com a participação dos alunos da nossa instituição (1 doutorado, 1 mestrado e 4 Iniciações Científicas), permitindo a formação de recursos humanos altamente qualificados na pesquisa e inovação em neurociências, psiquiatria e psicofarmacologia. Tal fato, contribuirá para a produção de conhecimento e avanço científico de tema relevante para a saúde pública. Como resultado, os estudantes envolvidos no projeto participarão em congressos científicos regionais, nacionais e internacionais onde os dados serão divulgados.
Como resultados, também, ampliaremos a inserção nacional e internacional da UFPel em pesquisas avançadas nos temas dos transtornos psiquiátricos, biomarcadores e psicofarmacologia. Com isso, buscaremos o estabelecimento de efetiva interação entre pesquisadores da UFPel (alunos de iniciação científica, de mestrado e doutorado) com renomados pesquisadores nacionais e internacionais, onde o intercâmbio de conhecimento e técnicas ampliará o pensamento crítico auxiliando no desenvolvimento da pesquisa nacional. Por fim, a partir dos dados oriundos deste projeto pretendemos buscar fomentos (nacional e internacional) através de futuros projetos que possibilitarão a realização de pesquisas clínicas a fim de concretizar a aplicabilidade dos conhecimentos pré-clínicos gerados com esta proposta. Não obstante, divulgaremos os conhecimentos científicos aqui gerados nos espaços escolares de ensino médio, entre os estudantes e professores de escolas públicas, como forma de promover a aproximação da ciência com os estudantes, oferecendo oportunidade e cativando novos talentos para a pesquisa, assim como para equipes de saúde, visando sua capacitação no entendimento da TDM.