Nome do Projeto
Iniciativa Brasileira de Biomarcadores para Doenças Neurodegenerativas: Doença de Alzheimer
Ênfase
Pesquisa
Data inicial - Data final
21/05/2025 - 31/12/2028
Unidade de Origem
Coordenador Atual
Área CNPq
Ciências Biológicas
Resumo
A doença de Alzheimer (DA) é a principal causa de demência no mundo e sua prevalência parece maior em países de baixa e média renda. No Brasil, estima-se que 75% dos casos de demência não tenham sido corretamente diagnosticados. Avanços em tecnologias diagnósticas permitem a identificação da patologia da DA no cérebro antes dos sintomas. Entretanto, essas tecnologias diagnósticas são invasivas e de alto custo. Essa proposta visa identificar indivíduos cognitivamente saudáveis em risco de desenvolver a DA, com o uso de exames de sangue de menor custo se comparados com a tecnologia de imagem atualmente disponível no Brasil. Para isso, desenvolveremos um estudo observacional transversal com abrangência estadual no Rio Grande do Sul, para determinar a positividade de biomarcadores da DA no sangue de 3000 indivíduos cognitivamente saudáveis. Uma validação com exames de neuroimagem será conduzida em 300 desses indivíduos. Com a validação desse exame de sangue esperamos conseguir prevenir a progressão da doença para a fase clínica sintomatológica em até 40% nos indivíduos com exame de sangue positivo para a fase assintomática da DA. Assim, poderão ser empregadas estratégias disponíveis no Sistema Único de Saúde (SUS), como terapias não-farmacológicas (estímulo à alimentação saudável, exercício físico, etc.), e terapias farmacológicas visando combater fatores de risco (diabetes, hipertensão, obesidade, etc.). Esse diagnóstico pode ser o alicerce para o desenvolvimento de um plano nacional para o enfrentamento da DA no SUS, com grande potencial econômico e desenvolvimento científico/tecnológico.
Objetivo Geral
Desenvolver um estudo, com abrangência estadual no Rio Grande do Sul, para determinar a positividade de biomarcadores da Doença de Alzheimer (DA) no sangue de indivíduos cognitivamente saudáveis, com perspectiva futura de implementação de um plano nacional de diagnóstico precoce da Doença de Alzheimer no SUS.
Justificativa
O conhecimento nesse tema tem um importante potencial de melhorar a saúde das pessoas, beneficiando enormemente o SUS. Entretanto, a prevalência de marcadores sanguíneos da DA ainda não foi investigada no Brasil. Estimar o número de pessoas que são positivas, antes dos sintomas, para marcadores da DA, é essencial para planejar políticas de saúde pública no país. Assim, esse estudo visa mapear a prevalência de positividade para marcadores da DA no sangue, em indivíduos cognitivamente saudáveis, em 10 municípios do Rio Grande do Sul. Após a realização desse estudo, esperamos ter resultados suficientes para conduzir um estudo nacional e implementar um diagnóstico precoce da DA, de menor custo se
comparado com as tecnologias de imagem atuais que possibilitam esse diagnóstico diferencial, para amplo rastreio e prevenção da doença.
comparado com as tecnologias de imagem atuais que possibilitam esse diagnóstico diferencial, para amplo rastreio e prevenção da doença.
Metodologia
Estudo observacional transversal. População: Homens e mulheres cognitivamente saudáveis com mais de 50 anos em 10 cidades do estado do Rio Grande do Sul. Tamanho amostral Baseado em resultados de um estudo recente, conduzido por membros da equipe proponente15, hipotetizamos que a prevalência de positividade de biomarcadores sanguíneos para doenças cerebrais vai aumentar em associação com a idade dos indivíduos cognitivamente saudáveis, podendo chegar a 30% em indivíduos com mais de 65 anos. Com base nesses números, utilizando uma prevalência de positividade esperada entre 25-35%, calculamos quantos indivíduos precisam ser amostrados e testados para ter uma confiança entre 90% e 99% nos resultados. Com base nesses parâmetros, incluiremos o número amostral de 300 indivíduos por cidade (número total de 3000 participantes). Critérios de inclusão
1. Idade igual ou superior a 50 anos; 2. Ser alfabetizada/o*;
3. Apresentar desempenho normal nas avaliações cognitivas medidas por instrumentos remotos;
4. Assinar e termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE).
5. Assinar o termo de confidencialidade.
* Para questionar a alfabetização sem constrangimento, o participante irá responder verbalmente à questão “Você sabe ler e escrever um bilhete?”, assim como utilizado no Estudo Longitudinal da Saúde de Idosos Brasileiros (ELSI – http://elsi.cpqrr.fiocruz.br/os/about-elsi-brazil/ethical- aspects/).”
Critérios de exclusão
1. Impossibilidade de obter acesso vascular para injeção percutânea;
2. Ser portador(a) de neoplasias malignas;
3. Ser portador(a) de doenças autoimunes;
4. Ser portador(a) de doenças neurológicas e/ou psiquiátricas;
5. Ser portador(a) de insuficiência cardíaca aguda ou descompensada; 6. Ser portador(a) de doenças hematológicas primárias;
7. Ter insuficiência hepática;
8. Ter insuficiência renal;
9. Estar gestante.
Procedimentos do estudo
Os procedimentos do estudo estão resumidos abaixo e detalhados nas próximas sessões:
1) O pesquisador executante convidará pessoas presentes na UBS/PS por motivos diversos que não doença. Adicionalmente, receberá acesso ao cadastro de famílias da área adscrita da UBS/PS, selecionará pessoas acima de 50 anos possivelmente elegíveis e elencará os potenciais candidatos(as) a participantes na planilha de pré-triagem, que conterá o nome, idade, sexo, e telefone de cada pessoa. Essa planilha, por conter dados sensíveis, será de acesso restrito dos pesquisadores do estudo e codificada com senha.
2) O pesquisador executante contatará a pessoa por telefone, convidará a participar do estudo, aplicará o TCLE remoto e registrará o consentimento. O pesquisador agendará uma ligação e explicará o estudo, conferirá critérios de elegibilidade através de leitura da lista de critérios de exclusão e auto-relato de saúde. Mais especificamente, será verificado se o(a) participante é alfabetizado(a) e se ele não se enquadra nos critérios de exclusão. A seguir, realizará a coleta de dados demográficos e clínicos e aplicará os instrumentos remotos.
3) Se a pessoa for identificada como elegível, de acordo com os pontos de corte de cada teste, será agendada a vinda à UBS/PS, será realizada a aplicação do TCLE, será aplicado o protocolo de testagem cognitiva e alimentar, e será realizada a coleta sangue. O/A participante somente será incluído nessa etapa se cumprir todos os critérios de inclusão e não se enquadrar em nenhum dos critérios de exclusão.
Pré-Triagem
Os participantes serão selecionados em contexto de atenção primária à saúde, nas unidades básicas de saúde, pela equipe responsável pelo projeto. Nessa etapa do projeto o pesquisador executante (bolsista do projeto) identificará quem são os potenciais participantes da pesquisa, agrupando todos os indivíduos em uma agenda para serem contatados.
A necessidade de um pesquisador qualificado nessa fase do projeto se justifica por dois importantes pontos: 1) otimiza o processo de recrutamento, reduzindo custo e tempo para o desenvolvimento do projeto; 2) aumenta a confiança do participante na qualidade da equipe de pesquisadores. O bolsista responsável em cada cidade, juntamente com o(a) professor(a) ponto de contato na Universidade/IF, realizará a supervisão geral da pesquisa naquela cidade, com agendamento e organização de coleta dos participantes e deverá ser capaz de sanar eventuais dúvidas por ligação telefônica. O mesmo indivíduo será responsável pela aplicação dos procedimentos da pesquisa - pré-triagem, triagem telefônica, e avaliação presencial. Após as avaliações, o mesmo profissional realizará a orientação de devolutiva para os participantes - explicando os resultados e eventuais encaminhamentos.
Apenas informações básicas serão coletadas desses indivíduos nessa etapa – nome, idade, sexo e telefone – para que então seja feita a avaliação remota e convite para participar da pesquisa. Será utilizada linguagem direta, clara e simples para obter permissão para coleta desses dados, que serão tratados conforme preconiza a Lei Geral de Proteção de Dados (LGPD). Por se tratar de dados sensíveis, as informações serão tratadas confidencialmente, armazenadas em arquivo digital com senha de conhecimento unicamente do pós-doutorando e do coordenador local do estudo. Nenhuma informação será coletada sem clara autorização do participante e nenhuma outra informação será coletada antes da aplicação do TCLE remoto e registro do consentimento em participar da pesquisa.
5.6.2 Avaliação remota
A avaliação remota será conduzida pelo pesquisador executante na cidade. Os potenciais candidatos serão contatados por telefone para avaliação dos critérios da pesquisa. Nesta avaliação, o participante será submetido ao termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE) remoto como primeiro procedimento da pesquisa.
Avaliação presencial
Na visita presencial do potencial participante da pesquisa, o bolsista responsável em cada cidade aplicará o TCLE físico.
será submetido aos seguintes procedimentos da pesquisa: testagem cognitiva, avaliação alimentar e coleta de sangue. A análise de neuroimagem por PET será realizada apenas com 10% dos participantes desse projeto, em Porto Alegre.
A avaliação alimentar consistirá na aplicação dos instrumentos de avaliação do padrão alimentar: Mediterranean Eating Pattern for Americans (MEPA) e o Questionário de Frequência Alimentar (QFA).
A avaliação cognitiva envolverá a aplicação do Mini-exame do estado mental (MEEM) e o CDR (do inglês, “Clinical dementia rating”). O MEEM é amplamente conhecido como o rastreio de maior aplicabilidade clínica, com tempo de aplicação de 5 minutos. O CDR é o instrumento padrão-ouro para mensurar a funcionalidade do participante. Ele leva em torno de 45 minutos para ser aplicado, fornecendo informações precisas sobre as atividades diárias do participante.
Indivíduos serão considerados cognitivamente saudáveis se tiverem os seguintes resultados nas escalas:
1. CDR = 0;
o ponto de corte é 13 pontos
para depressão, 9 pontos para ansiedade e 19 pontos para estresse42,43.
novamente sobre condições de saúde para confirmar as informações relatadas ao
O participante será inquirido
telefone e
2. MEEM acima do ponto de corte ajustado para a escolaridade;
3. DASS-21: abaixo de 13 na escala de depressão, abaixo de 9 na escala de ansiedade e abaixo de 19 na escala de estresse.
Cabe salientar que somente indivíduos cognitivamente saudáveis serão convidados a participar do projeto e submetidos à coleta de sangue. A testagem cognitiva será conduzida pelo pesquisador treinado e capacitado (bolsista do projeto) nos centros de coleta. Cabe salientar que a testagem cognitiva é para avaliar se o indivíduo é cognitivamente saudável, não para diagnosticar alguma condição neurológica. Dessa maneira, não é necessária a avaliação por um neurologista.
Benefícios e riscos do projeto
Este projeto apresenta como benefício direto para o participante a obtenção do resultado dos exames realizados, assim como a orientação sobre controle de fatores de risco de demência. O benefício direto também é para os participantes que não forem incluídos, mas forem identificados com potencial alteração cognitiva no recrutamento do estudo. Os riscos do projeto envolvem um desconforto no local do membro que será feita a coleta de sangue, com característica de ser autolimitado. Outro risco é o cansaço na realização de testes cognitivos e coletas de dados, que também é autolimitado. Também descrevemos o risco de impacto negativo para ansiedade em relação ao resultado de positividade para PET-Florbetabeno, que será imediatamente manejado pela equipe de neurologistas com experiência em relatar os resultados de PET-Florbetabeno para pacientes.
Coleta de sangue
Nos centros de coleta nos municípios participantes, um profissional de saúde habilitado, bolsista do projeto, realizará as coletas de sangue. O sangue (5 tubos de 4 mL) será coletado e processado. As amostras serão, então, armazenadas em freezer -80 ̊C, até sua utilização para dosagem de biomarcadores. As amostras serão transportadas em parceria com as prefeituras e as secretarias municipais de saúde de cada cidade. Esse procedimento já é padronizado para centralização de análises biomédicas para o Laboratório Central de Saúde Pública do Estado do Rio Grande do Sul (LACEN).
nálise de biomarcadores e genotipagem
Um pós-doutorando treinado, habilitado e certificado em experimentos ultrassensíveis conduzirá os ensaios no ICBS da UFRGS. O plasma coletado será utilizado na análise de biomarcadores da DA com o equipamento Simoa HD-X com os kits 103670 (Neurology 4-Plex – Aβ40, Aβ42, GFAP e Nf-light) e 104570 (pTau-217).
1. Idade igual ou superior a 50 anos; 2. Ser alfabetizada/o*;
3. Apresentar desempenho normal nas avaliações cognitivas medidas por instrumentos remotos;
4. Assinar e termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE).
5. Assinar o termo de confidencialidade.
* Para questionar a alfabetização sem constrangimento, o participante irá responder verbalmente à questão “Você sabe ler e escrever um bilhete?”, assim como utilizado no Estudo Longitudinal da Saúde de Idosos Brasileiros (ELSI – http://elsi.cpqrr.fiocruz.br/os/about-elsi-brazil/ethical- aspects/).”
Critérios de exclusão
1. Impossibilidade de obter acesso vascular para injeção percutânea;
2. Ser portador(a) de neoplasias malignas;
3. Ser portador(a) de doenças autoimunes;
4. Ser portador(a) de doenças neurológicas e/ou psiquiátricas;
5. Ser portador(a) de insuficiência cardíaca aguda ou descompensada; 6. Ser portador(a) de doenças hematológicas primárias;
7. Ter insuficiência hepática;
8. Ter insuficiência renal;
9. Estar gestante.
Procedimentos do estudo
Os procedimentos do estudo estão resumidos abaixo e detalhados nas próximas sessões:
1) O pesquisador executante convidará pessoas presentes na UBS/PS por motivos diversos que não doença. Adicionalmente, receberá acesso ao cadastro de famílias da área adscrita da UBS/PS, selecionará pessoas acima de 50 anos possivelmente elegíveis e elencará os potenciais candidatos(as) a participantes na planilha de pré-triagem, que conterá o nome, idade, sexo, e telefone de cada pessoa. Essa planilha, por conter dados sensíveis, será de acesso restrito dos pesquisadores do estudo e codificada com senha.
2) O pesquisador executante contatará a pessoa por telefone, convidará a participar do estudo, aplicará o TCLE remoto e registrará o consentimento. O pesquisador agendará uma ligação e explicará o estudo, conferirá critérios de elegibilidade através de leitura da lista de critérios de exclusão e auto-relato de saúde. Mais especificamente, será verificado se o(a) participante é alfabetizado(a) e se ele não se enquadra nos critérios de exclusão. A seguir, realizará a coleta de dados demográficos e clínicos e aplicará os instrumentos remotos.
3) Se a pessoa for identificada como elegível, de acordo com os pontos de corte de cada teste, será agendada a vinda à UBS/PS, será realizada a aplicação do TCLE, será aplicado o protocolo de testagem cognitiva e alimentar, e será realizada a coleta sangue. O/A participante somente será incluído nessa etapa se cumprir todos os critérios de inclusão e não se enquadrar em nenhum dos critérios de exclusão.
Pré-Triagem
Os participantes serão selecionados em contexto de atenção primária à saúde, nas unidades básicas de saúde, pela equipe responsável pelo projeto. Nessa etapa do projeto o pesquisador executante (bolsista do projeto) identificará quem são os potenciais participantes da pesquisa, agrupando todos os indivíduos em uma agenda para serem contatados.
A necessidade de um pesquisador qualificado nessa fase do projeto se justifica por dois importantes pontos: 1) otimiza o processo de recrutamento, reduzindo custo e tempo para o desenvolvimento do projeto; 2) aumenta a confiança do participante na qualidade da equipe de pesquisadores. O bolsista responsável em cada cidade, juntamente com o(a) professor(a) ponto de contato na Universidade/IF, realizará a supervisão geral da pesquisa naquela cidade, com agendamento e organização de coleta dos participantes e deverá ser capaz de sanar eventuais dúvidas por ligação telefônica. O mesmo indivíduo será responsável pela aplicação dos procedimentos da pesquisa - pré-triagem, triagem telefônica, e avaliação presencial. Após as avaliações, o mesmo profissional realizará a orientação de devolutiva para os participantes - explicando os resultados e eventuais encaminhamentos.
Apenas informações básicas serão coletadas desses indivíduos nessa etapa – nome, idade, sexo e telefone – para que então seja feita a avaliação remota e convite para participar da pesquisa. Será utilizada linguagem direta, clara e simples para obter permissão para coleta desses dados, que serão tratados conforme preconiza a Lei Geral de Proteção de Dados (LGPD). Por se tratar de dados sensíveis, as informações serão tratadas confidencialmente, armazenadas em arquivo digital com senha de conhecimento unicamente do pós-doutorando e do coordenador local do estudo. Nenhuma informação será coletada sem clara autorização do participante e nenhuma outra informação será coletada antes da aplicação do TCLE remoto e registro do consentimento em participar da pesquisa.
5.6.2 Avaliação remota
A avaliação remota será conduzida pelo pesquisador executante na cidade. Os potenciais candidatos serão contatados por telefone para avaliação dos critérios da pesquisa. Nesta avaliação, o participante será submetido ao termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE) remoto como primeiro procedimento da pesquisa.
Avaliação presencial
Na visita presencial do potencial participante da pesquisa, o bolsista responsável em cada cidade aplicará o TCLE físico.
será submetido aos seguintes procedimentos da pesquisa: testagem cognitiva, avaliação alimentar e coleta de sangue. A análise de neuroimagem por PET será realizada apenas com 10% dos participantes desse projeto, em Porto Alegre.
A avaliação alimentar consistirá na aplicação dos instrumentos de avaliação do padrão alimentar: Mediterranean Eating Pattern for Americans (MEPA) e o Questionário de Frequência Alimentar (QFA).
A avaliação cognitiva envolverá a aplicação do Mini-exame do estado mental (MEEM) e o CDR (do inglês, “Clinical dementia rating”). O MEEM é amplamente conhecido como o rastreio de maior aplicabilidade clínica, com tempo de aplicação de 5 minutos. O CDR é o instrumento padrão-ouro para mensurar a funcionalidade do participante. Ele leva em torno de 45 minutos para ser aplicado, fornecendo informações precisas sobre as atividades diárias do participante.
Indivíduos serão considerados cognitivamente saudáveis se tiverem os seguintes resultados nas escalas:
1. CDR = 0;
o ponto de corte é 13 pontos
para depressão, 9 pontos para ansiedade e 19 pontos para estresse42,43.
novamente sobre condições de saúde para confirmar as informações relatadas ao
O participante será inquirido
telefone e
2. MEEM acima do ponto de corte ajustado para a escolaridade;
3. DASS-21: abaixo de 13 na escala de depressão, abaixo de 9 na escala de ansiedade e abaixo de 19 na escala de estresse.
Cabe salientar que somente indivíduos cognitivamente saudáveis serão convidados a participar do projeto e submetidos à coleta de sangue. A testagem cognitiva será conduzida pelo pesquisador treinado e capacitado (bolsista do projeto) nos centros de coleta. Cabe salientar que a testagem cognitiva é para avaliar se o indivíduo é cognitivamente saudável, não para diagnosticar alguma condição neurológica. Dessa maneira, não é necessária a avaliação por um neurologista.
Benefícios e riscos do projeto
Este projeto apresenta como benefício direto para o participante a obtenção do resultado dos exames realizados, assim como a orientação sobre controle de fatores de risco de demência. O benefício direto também é para os participantes que não forem incluídos, mas forem identificados com potencial alteração cognitiva no recrutamento do estudo. Os riscos do projeto envolvem um desconforto no local do membro que será feita a coleta de sangue, com característica de ser autolimitado. Outro risco é o cansaço na realização de testes cognitivos e coletas de dados, que também é autolimitado. Também descrevemos o risco de impacto negativo para ansiedade em relação ao resultado de positividade para PET-Florbetabeno, que será imediatamente manejado pela equipe de neurologistas com experiência em relatar os resultados de PET-Florbetabeno para pacientes.
Coleta de sangue
Nos centros de coleta nos municípios participantes, um profissional de saúde habilitado, bolsista do projeto, realizará as coletas de sangue. O sangue (5 tubos de 4 mL) será coletado e processado. As amostras serão, então, armazenadas em freezer -80 ̊C, até sua utilização para dosagem de biomarcadores. As amostras serão transportadas em parceria com as prefeituras e as secretarias municipais de saúde de cada cidade. Esse procedimento já é padronizado para centralização de análises biomédicas para o Laboratório Central de Saúde Pública do Estado do Rio Grande do Sul (LACEN).
nálise de biomarcadores e genotipagem
Um pós-doutorando treinado, habilitado e certificado em experimentos ultrassensíveis conduzirá os ensaios no ICBS da UFRGS. O plasma coletado será utilizado na análise de biomarcadores da DA com o equipamento Simoa HD-X com os kits 103670 (Neurology 4-Plex – Aβ40, Aβ42, GFAP e Nf-light) e 104570 (pTau-217).
Indicadores, Metas e Resultados
1. Determinação do número de indivíduos cognitivamente saudáveis positivos para biomarcadores sanguíneos (Aβ 40, Aβ 42, GFAP, NfL e pTau 217) da doença de Alzheimer (DA)
2. Validação, por imagem, de biomarcadores sanguíneos da DA em uma amostra representativa do estado do Rio Grande do Sul
3. Coleta de dados clínicos e de biomarcadores suficientes para planejar um estudo com abrangência nacional e propor um diagnóstico precoce da DA via exame de sangue,
2. Validação, por imagem, de biomarcadores sanguíneos da DA em uma amostra representativa do estado do Rio Grande do Sul
3. Coleta de dados clínicos e de biomarcadores suficientes para planejar um estudo com abrangência nacional e propor um diagnóstico precoce da DA via exame de sangue,
Equipe do Projeto
| Nome | CH Semanal | Data inicial | Data final |
|---|---|---|---|
| ANA MARIA FERREIRA BORGES TEIXEIRA | 2 | ||
| ROBERTO FARINA DE ALMEIDA | 2 |