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Do ponto de vista da saúde pública, a DI tem impacto tanto em nível individual, quando
considera-se a extensão da incapacidade, quanto em nível coletivo, considerando a presença de
morbidades e custos de diagnóstico e de tratamento associados (Costa e Victora 2006). Aqueles com
transtornos mentais podem ter períodos de capacidade reduzida de participação na força de trabalho,
o que pode resultar em falta de renda para o indivíduo (Schofield et al. 2011). A falta de participação
na força de trabalho também pode contribuir para um custo social substancial devido à perda de
produção e redução da tributação sobre a renda - além do custo direto do tratamento (Schofield et al.
2011). Assim, estudos de fatores envolvidos na etiologia da DI são importantes para indivíduos e
populações. Porém, apesar de existir uma ampla literatura disponível, as causas da DI ainda não são
totalmente conhecidas devido à sua extensa heterogeneidade clínica e genética. Recentes
desenvolvimentos na área de genética molecular e bioinformática consistem em possibilidades
promissoras para contribuir no preenchimento desta lacuna.
Na revisão de literatura deste projeto, identificou-se que o WES tem importância no
diagnóstico da DI, contribuindo com a descoberta de novos genes envolvidos na sua etiologia e
apresentando boas taxas de diagnóstico. O aumento do número de artigos originais nos últimos anos
é notável. Esses artigos exploram algumas abordagens metodológicas com impacto na taxa de
diagnóstico genético em pacientes com DI via WES, por exemplo, a adequação do delineamento de
estudo, o uso combinado de WES com outras metodologias de diagnóstico e a otimização e
padronização dos métodos de chamada das variantes. Entretanto, as revisões de literatura publicadas
até o momento, além de temporalmente defasadas, não avaliam ou discutem o uso destas diferentes
metodologias nas potencialidades do WES no diagnóstico da DI e na elucidação da sua etiologia.
Ainda, algumas delas são específicas, não fornecendo uma discussão ampla sobre o tema. Por
exemplo, a mais recentemente publicada incluiu apenas casos de DI com herança autossômica
recessiva (Kuchay et al. 2019).
Adicionalmente, grande parte dos estudos incluídos na revisão utilizaram amostras clínicas.
Estudos com amostras de base populacional podem fornecer estimativas realistas de prevalência de
DI. Explorar o recurso do WES em pacientes idiopáticos de amostra populacional que já foram
avaliados por outros métodos diagnósticos pode fornecer informações relevantes sobre a utilidade da
técnica, tanto nas taxas de diagnóstico, quanto na elucidação da etiologia da doença. Assim, este
projeto propõe avaliar uma subamostra de indivíduos com DI idiopática pertencentes à Coorte de
Nascimentos de Pelotas de 2004, empregando WES. Tendo em vista a disponibilidade de dados
oriundos de uma extensa avaliação genética, clínica e laboratorial, será possível avaliar a ocorrência
de variantes patogênicas de novo responsáveis pelo fenótipo da DI. A incorporação do WES para
investigação etiológica de DI de causa indeterminada, foi aprovado como procedimento ambulatorial
de alta complexidade no âmbito do Sistema Único de Saúde (Portaria nº 18, publicada no Diário
Oficial da União nº 61, seção 1, página 98, em 29 de março de 2019) (Diários Jusbrasil 2019), mas
atualmente não é disponibilizado, principalmente por dificultades de incluir esta tegnologia à prática
clínica, neste sentido, este estudo pode contribuir para validar esta portaria reforzando a necessidade
da sua implementação. Além do ponto de vista científico, estes resultados permitirão alocar os
adolescentes e seus familiares dentro de grupos de risco, beneficiando-os diretamente, uma vez que
poderá possibilitar medidas terapêuticas e de prevenção familiar adequadas, impactando
positivamente os indivíduos e os serviços de saúde.
Sabe-se que crianças com distúrbios neurológicos e/ou comportamentais podem apresentar
respostas neuroendócrinas diferentes em relação às crianças sem comprometimento neurológico
(Blomqvist et al. 2007). A existência de uma relação causal entre estresse e a DI, bem como a direção
de uma eventual relação causal (ou seja, qual seria a causa e qual seria a consequência) ainda não é
bem estabelecida (Lupien et al. 2007, Shonkoff et al. 2009, 2012). Por estar associado a diversas
condições de saúde (Lee et al. 2015), o estresse crônico pode acarretar comorbidades e agravamento
do quadro clínico de pacientes de DI (Shonkoff et al. 2012), e com isso, prejuízos na adaptabilidade
junto à família. Entretanto, na revisão da literatura deste projeto, observou-se uma escassez de estudos
explorando a relação entre a atividade do eixo HPA e DI. Quando foi explorada, investigou-se
principalmente díades, mãe-filhos nos primeiros anos de vida ou na fase adulta. Os estudos, na sua
maioria, utilizam amostras de saliva, o que gera muita variabilidade nos níveis de cortisol aferidos
por serem afetados pelo horário da coleta e o estresse gerado pelo procedimento da coleta em si. Além
disso, na maioria dos estudos identificados, não há grupos de comparação e nenhum dos trabalhos
avaliou o estresse crônico. Neste projeto, pretende-se avaliar a associação entre níveis de cortisol
capilar como um indicador de estresse crônico em indivíduos com DI, e sem DI como grupo de
comparação, em uma subamostra de adolescentes da coorte de nascimento Pelotas 2004.
Portanto, o presente projeto utiliza-se de abordagens genética e fisiológica para contribuir com
o conhecimento acerca dos mecanismos biológicos envolvidos na DI, utilizando dados de uma coorte
de nascimentos de base populacional. Essa abordagem permitirá a comparação entre os indivíduos e
sua avaliação em diferentes momentos do ciclo vital.

A apresentação da metodologia dos estudos planejados foi dividida em três itens. O primeiro
item descreve a metodologia do artigo de revisão sistemática da literatura (item 7.1). Os dois últimos
descrevem os dois estudos originais (item 7.2), nos quais se utiliza a Coorte de Nascimentos de
Pelotas 2004: um, com abordagem de exoma (item 7.2.1) e o outra avaliando estrese crônico (item
7.2.2).

ARTIGOS PLANEJADOS

Artigo 1: Sequenciamento do exoma completo na caracterização e investigação da etiologia da deficiência
intelectual: uma revisão sistemática.
Artigo 2: Estudo de sequenciamento de exoma para identificação de mutações de novo
causais/marcadores de deficiência intelectual em casos idiopáticos da Coorte de Nascimentos de Pelotas
de 2004.
Artigo 3: Níveis de cortisol capilar e sua associação com deficiência intelectual em adolescentes de 15
anos de idade da Coorte de Nascimentos de Pelotas de 2004.

Hipótese geral

Aspetos genéticos (variantes patogênicas de novo) são fatores de risco na etiologia da DI, e
na fisiopatología da DI, os níveis de cortisol têm maior aumento durante o estrese crônico, que em
ausência de DI.


Hipóteses específicas:

1. A literatura apresentará um aumento nas evidências do uso da tecnologia de WES como
uma ferramenta útil para diagnóstico e descoberta de novos genes na pesquisa da DI;
2. O WES de adolescentes com DI idiopática participantes da Coorte 2004 e seus pais
identificará mutações de novo (variantes patogênicas) responsáveis pelo fenótipo de DI;
3. Os níveis de cortisol capilar serão maiores nos adolescentes de 15 anos de idade com
deficiência intelectual (DI) comparados com os demais participantes sem DI da Coorte de
Nascimentos de Pelotas de 2004.