Portal InstitucionalUFPEL

A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa complexa e progressiva a qual é caracterizada pelo déficit de memória e disfunção cognitiva. Embora a sua etiopatogenia ainda não tenha sido completamente elucidada, dados na literatura demonstram que a deficiência do neurotransmissor acetilcolina (ACh) está associado com o desencadeamento dos sintomas clássicos desta doença. A enzima acetilcolinesterase (AChE) é responsável pela hidrólise da ACh em acetato e colina interrompendo a transmissão colinérgica. Diante disso, a AChE é um dos principais alvos terapêuticos para tratar a sintomatologia da DA. A administração de inibidores da AChE impede a degradação da ACh e consequentemente, aumentam os níveis deste neurotransmissor na sinapses colinérgicas. Os inibidores da AChE mais utilizados para esta finalidade são a donezepila, a rivastigmina e a galantamina, entretanto esses fármacos apresentam vários efeitos colaterais.
Tendo em vista que o mais relevante sintoma relacionado a DA é a perda de memória e que os fármacos disponíveis para este tratamento apresentam inúmeras limitações, efeitos adversos, além da ausência de um tratamento relacionado a etiopatogenia da DA, evidencia-se a necessidade do planejamento e desenvolvimento de novas moléculas que supram essa carência. Tais como os inibidores da AChE, os quais estão diretamente relacionados com a memória.
Tiazolidinonas são compostos heterocíclicos de 5 membros que apresentam em sua estrutura um átomo de enxofre, um átomo de nitrogênio e um grupo carbonila. Diversos trabalhos vêm surgindo com este heterociclo devido a sua grande aplicabilidade na área medicinal. Existem dois fármacos comercialmente vendidos que contém este heterociclo, a rosiglitazona e a pioglitazona, ambos com ação farmacológica antidiabética. Além disso, na literatura são encontrados vários trabalhos que relatam as diferentes aplicações das tiazolidin-4-onas na química medicinal.
Diante da necessidade de novas substâncias para o combate a doenças associadas à enzima acetilcolinesterase, e em continuação ao trabalho desenvolvido por nosso grupo de pesquisa, o presente projeto visa à obtenção de heterociclos azólicos e explorar as propriedades biológicas através da avaliação anticolinesterásica.

O planejamento estrutural das substâncias foi baseado no neurotransmissor acetilcolina, substrato natural da enzima acetilcolinesterase. Assim, a ideia principal foi mimetizar os grupos funcionais da acetilcolina possibilitando, na teoria, uma afinidade das substâncias propostas pela enzima acetilcolinesterase.

- Síntese dos heterociclos tiazólicos tiazolidinonas 5 e tiazinanonas 6 tendo como precursores: 1) 3,5-diterc-butil-4-hidroxibenzaldeído 2; 2) aminas alifáticas que contenham um espaçador (etil ou propil) e um nitrogênio básico proveniente de uma piperidina, pirrolidina, morfolina e dietilamina 1; 3) respectivos ácidos mercaptocarboxílicos: ácido mercaptoacético 3 e ácido mercaptopropiônico 4;
- a) Síntese dos intermediários ativados 9 a partir das aminas cíclicas pirrolidina, piperidina e morfolina (7) com ftalimidas comerciais. b) Em um segundo momento, a síntese das tiazolidinonas 11 e tiazinanonas 12 tendo como precursores: 1) aldeídos aromáticos e/ou alifáticos e/ou cetonas cíclicas e acíclicas 10; 2) aminas alifáticas alquílicas 9; 3) respectivos ácidos mercaptocarboxílicos: ácido mercaptoacético 3 e ácido mercaptopropiônico 4;
- Identificação e caracterização dos compostos heterocíclicos tiazolidinonas e tiazinanonas sintetizados;
- Avaliação biológica in vitro das substâncias frente à enzima acetilcolinesterase e estudo da ação antioxidante em colaboração.

Obtenção das séries de compostos propostas de maneira simples, reprodutível e com bons rendimentos; caracterização por métodos físicos de análise orgânica, como RMN, massas e IV; e
avaliação da atividade anticolinesterásica e antioxidante de todas as substâncias sintetizadas;
Divulgação dos resultados na forma de publicação de pelo menos dois artigos científicos em revistas especializadas em química medicinal e/ou depósito de patentes;
Apresentação de trabalhos nos congressos da Reunião Anual SBQ e/ou BrazMedChem;
Orientação de alunos de Graduação e de Pós-Graduação.

Os resultados provenientes do estudo proposto permitirão traçar uma relação estrutura atividade buscando um norteamento para os futuros estudos. Além disso, busca-se uma substância com atividade biológica relevante para a continuação dos estudos biológicos bem como o estudo do aumento de escala. Ressalta-se que o desenvolvimento do projeto permitirá a formação qualificada de recursos humanos de graduação e de pós-graduação, o fortalecimento da colaboração com o grupo de pesquisa do Laboratório de Neuroquímica, Inflamação e Câncer da UFPel e o crescimento dos programas de Pós-Graduação em Química (PPGQ) e em Bioquímica e Bioprospecção (PPGBBio) da UFPel.