Nome do Projeto
Planejamento e síntese de tiazolidinonas e tiazinanonas com potencial ação anticolinesterásica e antioxidante
Ênfase
Pesquisa
Data inicial - Data final
01/08/2021 - 31/07/2024
Unidade de Origem
Coordenador Atual
Área CNPq
Ciências Exatas e da Terra
Resumo
A obtenção de moléculas a partir do planejamento sintético é de fundamental importância dentro da Química Orgânica Sintética e Medicinal. Tal ferramenta pode ser utilizada para a produção de substâncias de agregado valor como agentes terapêuticos. Dentro desse contexto, as substâncias heterocíclicas se destacam pela ampla propriedade biológica que apresentam, visto que a grande maioria dos fármacos em uso clínico possuem em sua estrutura, no mínimo, um núcleo heterocíclico. O desenvolvimento de novas estruturas heterocíclicas a partir da utilização de reações multicomponentes é um método bastante viável, devido à fácil aquisição dos materiais de partida e o uso de metodologias simplificadas. Sendo assim, as tiazolidinonas e as tiazinanonas, destacam-se como núcleos heterocíclicos importantes e versáteis. Portanto, considerando a importância dessa classe de compostos heterocíclicos, a potencial aplicação sintética, a constante busca por estruturas químicas inéditas com potencial atividade biológica, bem como, o emprego de metodologias sintéticas eficientes, o presente projeto tem como objetivos a) a síntese e a avaliação da atividade biológica de uma série inédita de novas tiazolidinonas e as tiazinanonas derivadas de heteroalquilaminas. Os precursores heteroalquilaminas serão obtidos a partir da pirrolidina, piperidina e morfolina com ftalimidas comerciais (4-bromobutil e 5-bromopentil ftalimidas). Estas serão utilizadas como fonte de aminas primárias na reação multicomponente para obtenção das tiazolidinonas e tiazinanonas; b) síntese de heterocilcos a partir da 3,5-diterc-butil-4-hidroxibenzaldeído, produzindo uma serie de compostos químicos com o perfil de capturador de radicais estruturalmente semelhante ao já conhecido BHT (3,5-di-terc-butil-4-metilfenol), muito utilizado na indústria de alimentos, indústria de cosméticos dentre outras. Estas estratégias sintéticas torna possível chegar a diversas estruturas heterocíclicas funcionalizadas e obter uma gama de novos compostos heterocíclicos, os quais são promissores candidatos a fármacos.

Objetivo Geral

Continuar a linha de pesquisa desenvolvida no LaQiABio, através da síntese orgânica envolvendo reações do tipo multicomponente, obtendo séries de heterociclos das classes das tiazolidinonas e tiazinanonas substituídas sistematicamente para estudar suas propriedades anticolinesterásicas e antioxidantes.

Justificativa

A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa complexa e progressiva a qual é caracterizada pelo déficit de memória e disfunção cognitiva. Embora a sua etiopatogenia ainda não tenha sido completamente elucidada, dados na literatura demonstram que a deficiência do neurotransmissor acetilcolina (ACh) está associado com o desencadeamento dos sintomas clássicos desta doença. A enzima acetilcolinesterase (AChE) é responsável pela hidrólise da ACh em acetato e colina interrompendo a transmissão colinérgica. Diante disso, a AChE é um dos principais alvos terapêuticos para tratar a sintomatologia da DA. A administração de inibidores da AChE impede a degradação da ACh e consequentemente, aumentam os níveis deste neurotransmissor na sinapses colinérgicas. Os inibidores da AChE mais utilizados para esta finalidade são a donezepila, a rivastigmina e a galantamina, entretanto esses fármacos apresentam vários efeitos colaterais.
Tendo em vista que o mais relevante sintoma relacionado a DA é a perda de memória e que os fármacos disponíveis para este tratamento apresentam inúmeras limitações, efeitos adversos, além da ausência de um tratamento relacionado a etiopatogenia da DA, evidencia-se a necessidade do planejamento e desenvolvimento de novas moléculas que supram essa carência. Tais como os inibidores da AChE, os quais estão diretamente relacionados com a memória.
Tiazolidinonas são compostos heterocíclicos de 5 membros que apresentam em sua estrutura um átomo de enxofre, um átomo de nitrogênio e um grupo carbonila. Diversos trabalhos vêm surgindo com este heterociclo devido a sua grande aplicabilidade na área medicinal. Existem dois fármacos comercialmente vendidos que contém este heterociclo, a rosiglitazona e a pioglitazona, ambos com ação farmacológica antidiabética. Além disso, na literatura são encontrados vários trabalhos que relatam as diferentes aplicações das tiazolidin-4-onas na química medicinal.
Diante da necessidade de novas substâncias para o combate a doenças associadas à enzima acetilcolinesterase, e em continuação ao trabalho desenvolvido por nosso grupo de pesquisa, o presente projeto visa à obtenção de heterociclos azólicos e explorar as propriedades biológicas através da avaliação anticolinesterásica.

Metodologia

O planejamento estrutural das substâncias foi baseado no neurotransmissor acetilcolina, substrato natural da enzima acetilcolinesterase. Assim, a ideia principal foi mimetizar os grupos funcionais da acetilcolina possibilitando, na teoria, uma afinidade das substâncias propostas pela enzima acetilcolinesterase.

- Síntese dos heterociclos tiazólicos tiazolidinonas 5 e tiazinanonas 6 tendo como precursores: 1) 3,5-diterc-butil-4-hidroxibenzaldeído 2; 2) aminas alifáticas que contenham um espaçador (etil ou propil) e um nitrogênio básico proveniente de uma piperidina, pirrolidina, morfolina e dietilamina 1; 3) respectivos ácidos mercaptocarboxílicos: ácido mercaptoacético 3 e ácido mercaptopropiônico 4;
- a) Síntese dos intermediários ativados 9 a partir das aminas cíclicas pirrolidina, piperidina e morfolina (7) com ftalimidas comerciais. b) Em um segundo momento, a síntese das tiazolidinonas 11 e tiazinanonas 12 tendo como precursores: 1) aldeídos aromáticos e/ou alifáticos e/ou cetonas cíclicas e acíclicas 10; 2) aminas alifáticas alquílicas 9; 3) respectivos ácidos mercaptocarboxílicos: ácido mercaptoacético 3 e ácido mercaptopropiônico 4;
- Identificação e caracterização dos compostos heterocíclicos tiazolidinonas e tiazinanonas sintetizados;
- Avaliação biológica in vitro das substâncias frente à enzima acetilcolinesterase e estudo da ação antioxidante em colaboração.

Indicadores, Metas e Resultados

Obtenção das séries de compostos propostas de maneira simples, reprodutível e com bons rendimentos; caracterização por métodos físicos de análise orgânica, como RMN, massas e IV; e
avaliação da atividade anticolinesterásica e antioxidante de todas as substâncias sintetizadas;
Divulgação dos resultados na forma de publicação de pelo menos dois artigos científicos em revistas especializadas em química medicinal e/ou depósito de patentes;
Apresentação de trabalhos nos congressos da Reunião Anual SBQ e/ou BrazMedChem;
Orientação de alunos de Graduação e de Pós-Graduação.

Os resultados provenientes do estudo proposto permitirão traçar uma relação estrutura atividade buscando um norteamento para os futuros estudos. Além disso, busca-se uma substância com atividade biológica relevante para a continuação dos estudos biológicos bem como o estudo do aumento de escala. Ressalta-se que o desenvolvimento do projeto permitirá a formação qualificada de recursos humanos de graduação e de pós-graduação, o fortalecimento da colaboração com o grupo de pesquisa do Laboratório de Neuroquímica, Inflamação e Câncer da UFPel e o crescimento dos programas de Pós-Graduação em Química (PPGQ) e em Bioquímica e Bioprospecção (PPGBBio) da UFPel.

Equipe do Projeto

NomeCH SemanalData inicialData final
CINARA TEIROBA DE ÁVILA
FRANCIELI MORO STEFANELLO1
GEONIR MACHADO SIQUEIRA2
JOSÉ COAN CAMPOS JÚNIOR1
ROSELIA MARIA SPANEVELLO1
WILSON JOAO CUNICO FILHO3
larissa ribeiro de moura

Fontes Financiadoras

Sigla / NomeValorAdministrador
CNPq / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e TecnológicoR$ 48.000,00Coordenador

Plano de Aplicação de Despesas

DescriçãoValor
339036 - Outros Serviços de Terceiro - Pessoa FísicaR$ 5.000,00
339030 - Material de ConsumoR$ 32.000,00
449052 - Equipamentos e Material PermanenteR$ 6.000,00
449051 - Obras e InstalaçõesR$ 5.000,00

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