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Nas últimas décadas tem sido evidente as mudanças alimentares ocorridas, seja em países desenvolvidos ou em desenvolvimento. Como consequência, temos acompanhado o importante aumento da prevalência de doenças crônicas não transmissíveis, como DM2 e dislipidemias, fortemente vinculadas à obesidade. A nível mundial aproximadamente 39% dos adultos apresentam sobrepeso e 13% são obesos. Já em países como EUA, em 2003, aproximadamente 75 bilhões de dólares foram gastos no tratamento e manejo de doenças devido à obesidade, e estima-se que este custo terá um aumento de 48-66 bilhões de dólares em função da estimativa de aumento de 130% na prevalência de obesidade severa em 2030. (Chang & Kim, 2019). A obesidade encontra-se também associada com aumento do estresse oxidativo, devido à formação excessiva de espécies reativas de oxigênio (ERO) e disfunção nos sistemas antioxidantes. Esta alteração no tecido adiposo também induz a secreção de adipocinas, que estimulam a produção de citocinas pró-inflamatórias, como Interleucina-1 (IL-1), Interleucina-6 (IL-6) e fator de necrose tumoral (TNFalfa), potencializando ainda mais o processo de formação de ERO. (Esser et al., 2014; Jakab et al., 2021). Como uma consequência importante da obesidade, encontramos alterações metabólicas relacionadas com o perfil lipídico, com aumento expressivo de colesterol total e triglicerídeos (Kim et al., 2014). Este aumento, associado com o aumento da fração LDL- Colesterol e diminuição da fração HDL-Colesterol estão intimamente relacionados com as doenças cardiovasculares (Rivera et al., 2019; Villaroel-Vicente et al., 2021). Já o Diabetes mellitus (DM) é uma doença metabólica também com aumentos expressivos de incidência. Para além de alterações metabólicas extremamente relevantes, estudos indicam que DM é considerada fator de risco chave para o surgimento de alterações cognitivas e doenças neurodegenerativas, mediadas por hiperglicemia, hiperinsulinemia, neuroinflamação e estresse oxidativo (Shi et al., 2022). Tanto a hiperglicemia como a dislipidemia levam ao aumento do estresse oxidativo, ativando a via dos poliois, promovendo a a auto-oxidação da glicose e consequente formação de produtos finais de glicação avançada (AGE) e o aumento de ácidos graxos livres (AGL). Importante destacar ainda que o processo oxidativo descoordenado leva à oxidação e carbonilação do GLUT4, principal transportador de glicose dos músculos cardíaco e esquelético e do TA, tornando-o disfuncional e impedindo a captação celular de glicose (Lotfy et al., 2017).
Tendo-se em consideração o grande problema de saúde pública constituído pelas patologias acima descritas, estratégias terapêuticas que atuem como tratamento e/ou prevenção têm sido extensivamente buscadas pela comunidade científica. Dentre estas possibilidades, inúmeros produtos naturais e seus derivados têm sido bastante estudados, seja através de ervas, frutos e vegetais ou através de seus princípios ativos isolados, avaliando não somente as atividades biológicas, mas também sua segurança e eficácia (Chang & Kim, 2019).
Dentre estes compostos, encontram-se as uvas e seus derivados. As uvas representam uma das culturas mais extensivamente cultivadas ao redor do mundo. De acordo com a Organização Internacional de Videiras e Vinho (OIV) a produção anual mundial de uvas frescas em 2019 foi de aproximadamente 85 milhões de toneladas, sendo que a maior parte desta é destinada à vinificação (OIV, 2019). Sendo um subproduto do processamento de uvas, o bagaço é, essencialmente, um resíduo orgânico sólido constituído pela casca, caule, polpa e semente que representa aproximadamente 25-35% do peso total da uva processada (Averilla et al., 2019). Este resíduo, comumente descartado no processo de vinificação, apresentam-se ricos em polifenóis e glicosídeos incorporados na casca, polpa ou semente da uva. (Hernández-Salinas et al., 2015; Língua et al., 2016; Averilla et al., 2019). Como subproduto deste processo tem surgido a opção de utilização do bagaço da uva para obtenção de produtos que possam ser associados à rotina alimentar. Após a secagem e moagem do bagaço, obtêm-se uma farinha (GPF) com alto valor nutricional com abundante concentração de fibras solúveis e insolúveis e compostos bioativos com potencial antioxidante como os compostos fenólicos, antocianinas, flavonoides e resveratrol. (Palma et al., 2020; Jakab et al., 2021). Os efeitos dos polifenóis presentes na composição química do bagaço da uva e, consequentemente na GPF, vem sendo alvo de estudos que investigam seus efeitos na atenuação de insultos no metabolismo de patologias degenerativas e síndromes metabólicas e melhora no perfil antioxidante (Charradi et al., 2017; Peixoto et al., 2018), diminuição da síntese de marcadores inflamatórios (fator de necrose tumoral-α e interleucina-10) e prevenção do desenvolvimento de lesões ateroscleróticas, além de atenuação de alterações em parâmetros bioquímicos séricos de perfil lipídico (Kim et al., 2014; Rivera et al., 2019). Outras atividades relacionadas com aumento da sensibilidade à insulina e melhora na homeostase da glicose também são relatados (Hernández-Salinas et al., 2015; Khutami et al., 2022). Quando avaliados os efeitos cerebrais é descrita a sua atividade neuroprotetora, através da proteção frente à deposição e oxidação cerebral de lipídeos (Charradi et al., 2017; Shi et al., 2022). Embora existam diversos relatos descritos das atividades da GFP, não existem estudos que avaliem a diversidade de resultados em função da casta de uvas utilizada, o que nos permite propor a avaliação do consumo de GFP de duas diferentes castas (Touriga e Arinto), ambas advindas de Portugal, em parâmetros antropométricos, bioquímicos, oxidativos, inflamatórios, neuroquímicos e comportamentais em modelo experimental de DM2 induzida pelo consumo de dieta hiperlipídica e administração de estreptozotocina e em modelo experimental de dislipidemia, induzida pelo consumo de dieta hiperlipídica, visando demonstrar os efeitos benéficos do consumo de GFP na prevenção de DM2 e dislipidemias, bem como estimular a utilização de subprodutos da indústria vinífera, incrementando assim também o setor da produção.

Serão utilizados ratos Wistar machos adultos, provenientes do Biotério Central da UFPel. No início do experimento os animais passarão por 1 semana de aclimatação recebendo ração comercial e água ad libitum. Decorrido este período, os animais serão divididos aleatoriamente em grupo para a execução dos dois modelos experimentais: (1) DM2 e (2) Dislipidemia.
A intervenção dietética terá início com a divisão aleatória dos animais em 5 grupos para o modelo DM2 e em 5 grupos para o modelo dislipidemia, sendo 10 grupos no total. Cada grupo será composto de 8 animais, totalizando 80 animais em cada modelo. Na totalidade é estimado o uso de 160 animais. Entretanto, levando-se em consideração o princípio dos 3 R ́s será utilizado o mesmo grupo controle para ambos os tratamentos. Assim, o número final de animais será de 144, divididos igualmente em machos e fêmeas. O modelo experimental de DM2 terá duração de 21 dias, enquanto o modelo experimental de dislipidemia terá duração de 60 dias (8 semanas), com acesso às dietas (conforme o grupo experimental) e água ad libitum.
A dieta hiperlipídica (DHL) será obtida comercialmente, sendo composta por 45% de lipídios, 35% de carboidratos e 20% de proteína. A dieta HUT será obtida através da trituração da DHL e adição de 10% (p/p) de GFP da casta Touriga (tinta). A dieta HUB será obtida através da trituração da DHL e adição de 10% (p/p) de GFP da casta Arinto (branca). A apresentação das dietas será peletizada, formato mais utilizado experimentalmente que permite incrementação e melhor eficiência na utilização das dietas. A quantidade de dieta produzida levará em conta a quantidade de animais do experimento, consumo médio diário e a duração do experimento (Tolazzi, 2015). As dietas e água serão ofertadas ad libitium e os animais serão mantidos a uma temperatura constante (23 ± 1 ° C), com ciclo claro/escuro de 12h. Os grupos experimentais serão divididos em função do experimento a ser realizado e em função do tipo de dieta a ser consumido, conforme abaixo descrito:
(1) Modelo DM2:
Grupo Controle Normocalórica (CN): Dieta controle (Dieta comercial padrão, normocalórica) Grupo Controle DM2 (DM): DHL (21 dias) + dose única via intraperitoneal (i.p.) de STZ (35 mg/kg) no 15° dia
Grupo Controle DM2 + Metformina 250 mg/kg (DM+Met): DHL (21 dias) + dose única via intraperitoneal (i.p.) de STZ (35 mg/kg) no 15° dia + Met (250 mg/kg) via intragástrica uma vez ao dia
Grupo DM2 + Farinha de uva tinta 10% (HUT): HUT (21 dias) + dose única via intraperitoneal (i.p.) de STZ (35 mg/kg) no 15° dia

Grupo DM2 + Farinha de uva branca 10% (HUB): HUB (21 dias) + dose única via intraperitoneal (i.p.) de STZ (35 mg/kg) no 15° dia
(2) Modelo DM2:
Grupo Controle Normocalórica (CN): Dieta controle (Dieta comercial padrão, normocalórica) Grupo Controle Hiperlipidêmico (HL): DHL
Grupo Controle Hiperlipidêmico + Orlistat 10 mg/kg (HL+Orl): DHL + Orl (10 mg/kg) via intragástrica uma vez ao dia
Grupo Hiperlipidêmico + Farinha de uva tinta 10% (HUT): HUT
Grupo Hiperlipidêmico + Farinha de uva branca 10% (HUB): HUB

As informações resultantes da avaliação dos efeitos da farinha de bagaço de uva em animais submetidos ao modelo experimental de diabetes e dislipidemias permitirão estimar a potencialidade desse enriquecimento nutricional em promover benefícios aos desequilíbrios fisiopatológicos que estão na origem desta patologia.
O desenvolvimento deste projeto de pesquisa científica interdisciplinar com Instituições de reconhecimento internacional favorecerá a aproximação e estruturação de grupos de pesquisa intra e inter-institucionais auxiliando no desenvolvimento de habilidades e competências que promovam e aprimorem a pesquisa em produtos naturais e seus derivados na UFPel. A aproximação nas relações científicas entre os grupos de diferentes Universidades contribuirá para a internacionalização da UFPel e transferência de conhecimentos. Também se pretende divulgar amplamente os resultados obtidos à comunidade científica nacional e internacional, bem como contribuir para a qualificação e formação pessoal dos alunos envolvidos no desenvolvimento dessa pesquisa.