Nome do Projeto
Bambu Enterprise: plataforma para drug discovery baseada em QSAR
Ênfase
Pesquisa
Data inicial - Data final
01/08/2023 - 31/12/2024
Unidade de Origem
Coordenador Atual
Área CNPq
Multidisciplinar
Resumo
O câncer é uma doença caracterizada pela divisão desorientada de células, que
apresentam mutações genéticas e a capacidade de invadir diferentes tecidos. No
contexto mundial, possui incidência crescente e alta taxa de mortalidade. Os tipos de
câncer mais prevalentes são de mama, próstata, pulmão, colorretal e estômago. Os
tratamentos atuais incluem terapias que, apesar de tratar a doença, debilita a saúde
do paciente, como a quimioterapia. Entretanto, as áreas de biotecnologia,
bioinformática e quimioinformática têm revolucionado o cenário de tratamentos
disponíveis nas últimas décadas. Uma das abordagens é no desenvolvimento de
terapias-alvo a partir da identificação de moléculas com promissora atividade
antitumoral utilizando metodologias in silico. O desenvolvimento tecnológico também
contribui para o desenvolvimento de ferramentas inovadoras através do
desenvolvimento de algoritmos baseados em machine learning (ML, aprendizado de
máquina). Nesse sentido, um projeto de mestrado do OmixLab, da Universidade
Federal de Pelotas (UFPel), desenvolveu a ferramenta Bambu (Bioassays Model
Builder), que utiliza algoritmos de ML e atua como um filtro de moléculas com
potencial efeito farmacológico contra o câncer de mama e o melanoma. Levando em
consideração o caráter inovador da ferramenta e da sua aplicação, o objetivo do
presente projeto é ampliar a aplicabilidade da Bambu para os principais tipos de
câncer, bem como desenvolver uma interface web e colocá-la em servidores na
nuvem, para que possa ser disponibilizada no modelo Software as a Service (SaaS)
para instituições públicas e comercializada para instituições privadas. O produto final
obtido possui importante relevância científica, tecnológica, inovadora e econômica
para o Brasil, uma vez que a indústria farmacêutica em território nacional necessita
de incentivo e de players que complementam seus serviços, visando reduzir cada
vez mais a dependência externa e valorizar a indústria nacional. Além disso, o
projeto também possui relevância social, uma vez que a parceria entre a UFPel e a
startup Biosearch para o desenvolvimento desta ferramenta visa contribuir para a
fixação de recursos humanos na região do sul do Rio Grande do Sul.
Objetivo Geral
Aperfeiçoar a ferramenta BioAssay Model Builder (Bambu) através do aprimoramento dos seus modelos, a fim de que possa ser utilizado para os tipos de câncer de maior incidência e desenvolver uma interface web para que o software possa ser comercializado no modelo Software as a Service (SaaS) para instituições públicas e privadas. Para atingir o objetivo geral deste projeto, nossos objetivos específicos são (i) melhorar os conjuntos de dados de treino do Bambu; (ii) buscar mais dados de HTS relacionados a moléculas com efeito anticâncer testadas para os cânceres de maior incidência, tais quais: mama, próstata, pulmão, colorretal e estômago; (iii) treinar os modelos de ML para os tipos de câncer mencionados; (iv) desenvolver uma interface web para a plataforma; (v) incorporar a plataforma na nuvem para a disponibilização como Software as a Service (SaaS).
Justificativa
O câncer é uma das principais causas de morte no mundo, sendo um grupo de doenças caracterizada pela divisão desorientada de células que sofreram mutações genéticas, e que possuem a capacidade de invadir diferentes grupos celulares. Estas mutações são ocasionadas por alguns fatores de risco, que incluem tabagismo, alcoolismo, má alimentação e estresses repetitivos (LEWANDOWSKA et al., 2019). A GLOBOCAN estimou para 2020 mais de 19 milhões de novos casos no mundo, e cerca de 10 milhões de pessoas foram a óbito. Segundo a Agência Internacional de Pesquisa em Câncer (IARC, International Agency for Research on Cancer), os cânceres mais incidentes em ambos os sexos são o de pulmão, colorretal e estômago, enquanto para as mulheres o câncer de mama é o mais comum, e para os homens, o câncer de próstata (SUNG et al., 2021).
O tratamento para o câncer pode ser realizado com quimioterapia, que visa destruir as células cancerígenas por meio de medicamentos, e com radioterapia, que usa radiações ionizantes para a destruição dessas células. Muitas vezes ambos os tratamentos são recomendados para os pacientes com câncer, mas essas opções costumam ser danosas para a pessoa que o recebe (DE FRANCISCO et al., 2019). Por isso, as pesquisas para o desenvolvimento de novas terapias para o câncer têm avançado de forma expressiva. Devido aos incessantes estudos na área, diferentes metodologias estão sendo desenvolvidas, tornando as abordagens terapêuticas mais eficazes e menos agressivas. Por exemplo, devido à biotecnologia, pacientes diagnosticados com câncer têm acesso hoje a diferentes tratamentos (PÉREZ-HERRERO; FERNÁNDEZ-MEDARDE, 2015), como a imunoterapia, que é uma abordagem que ajuda o sistema imunológico a combater as células cancerosas (RILEY et al., 2019) e a terapia alvo, que age direcionando medicamentos, quase que exclusivamente, às células tumorais o que ajuda a manter o tecido saudável intacto (TSIMBERIDOU, 2015).
No caso da terapia alvo, é possível utilizar tanto moléculas de pequeno peso molecular (small molecules) quanto biofármacos (ex: peptídeos, anticorpos monoclonais), devendo, em ambos os casos, a atividade do mesmo ser seletiva para o alvo de interesse (diferente da quimioterapia tradicional). Neste sentido, a biotecnologia pode atuar tanto na identificação de possíveis moléculas candidatas quanto no planejamento de sistemas de entrega direcionados (drug delivery) para possibilitar a terapia alvo.
A identificação de moléculas com potencial farmacológico é tradicionalmente realizada por meio de descobertas de compostos naturais. Os fármacos descobertos auxiliam no tratamento de inúmeras doenças, inclusive câncer. Porém, essa atividade é laboriosa e custosa para os órgãos que financiam pesquisas em drug discovery e drug development (SCHLANDER et al., 2021). As grandes empresas farmacêuticas e centros de pesquisa costumam usar uma abordagem denominada High Throughput Screening (HTS), onde são testadas milhares de moléculas para atividades biológicas de forma automatizada (RIENZO et al., 2021). Além disso, existe a abordagem quantitativa, que é uma técnica que é comumente usada para avaliar agentes toxicológicos. Nessa análise, amostras são analisadas em diferentes quantidades, permitindo que o pesquisador identifique a dose ideal do medicamento ou as doses tóxicas do mesmo (COUTO et al., 2019) . A maior problemática envolvendo essa tecnologia é o custo de infraestrutura e das bibliotecas (HUGHES et al., 2011).
Com o passar dos anos, novas abordagens vêm sendo desenvolvidas, e devido aos dados produzidos por HTS, podemos desenvolver programas que conseguem filtrar informações relevantes no meio dos dados disponibilizados nesses bancos (WANG et al., 2012). Esse tipo de metodologia denominada in silico, permite o estudo de compostos para o desenvolvimento de novas terapias analisando estruturas tridimensionais de moléculas alvo e de seus ligantes. O uso dessa abordagem permite a identificação de novas moléculas candidatas sem a necessidade de ensaios in vitro ou in silico, reduzindo os custos no processo de drug discovery (COUTO et al., 2019).
O Bioassays Model Builder (Bambu) (https://github.com/omixlab/bambu-v2) é uma ferramenta desenvolvida durante o período de mestrado da aluna (agora de doutorado) Isadora Leitzke Guidotti, no Omixlab, laboratório coordenado pelo Prof. Dr. Frederico Schmitt Kremer, inserido no Programa de Pós-Graduação em Biotecnologia da Universidade Federal de Pelotas. A ferramenta visa selecionar moléculas com potencial farmacológico para o tratamento do câncer e pode ser personalizada para outras doenças-alvos. Essa seleção é feita através de algoritmos de machine learning (ML) com base nas características físico-químicas das moléculas.
Em vista disto, o propósito do presente projeto é melhorar a ferramenta Bambu, inserindo mais estudos de HTS de outros tipos de câncer e aumentar a acurácia através dos modelos de ML, além de realizar o desenvolvimento da interface web e assim disponibilizar a ferramenta na nuvem.
O tratamento para o câncer pode ser realizado com quimioterapia, que visa destruir as células cancerígenas por meio de medicamentos, e com radioterapia, que usa radiações ionizantes para a destruição dessas células. Muitas vezes ambos os tratamentos são recomendados para os pacientes com câncer, mas essas opções costumam ser danosas para a pessoa que o recebe (DE FRANCISCO et al., 2019). Por isso, as pesquisas para o desenvolvimento de novas terapias para o câncer têm avançado de forma expressiva. Devido aos incessantes estudos na área, diferentes metodologias estão sendo desenvolvidas, tornando as abordagens terapêuticas mais eficazes e menos agressivas. Por exemplo, devido à biotecnologia, pacientes diagnosticados com câncer têm acesso hoje a diferentes tratamentos (PÉREZ-HERRERO; FERNÁNDEZ-MEDARDE, 2015), como a imunoterapia, que é uma abordagem que ajuda o sistema imunológico a combater as células cancerosas (RILEY et al., 2019) e a terapia alvo, que age direcionando medicamentos, quase que exclusivamente, às células tumorais o que ajuda a manter o tecido saudável intacto (TSIMBERIDOU, 2015).
No caso da terapia alvo, é possível utilizar tanto moléculas de pequeno peso molecular (small molecules) quanto biofármacos (ex: peptídeos, anticorpos monoclonais), devendo, em ambos os casos, a atividade do mesmo ser seletiva para o alvo de interesse (diferente da quimioterapia tradicional). Neste sentido, a biotecnologia pode atuar tanto na identificação de possíveis moléculas candidatas quanto no planejamento de sistemas de entrega direcionados (drug delivery) para possibilitar a terapia alvo.
A identificação de moléculas com potencial farmacológico é tradicionalmente realizada por meio de descobertas de compostos naturais. Os fármacos descobertos auxiliam no tratamento de inúmeras doenças, inclusive câncer. Porém, essa atividade é laboriosa e custosa para os órgãos que financiam pesquisas em drug discovery e drug development (SCHLANDER et al., 2021). As grandes empresas farmacêuticas e centros de pesquisa costumam usar uma abordagem denominada High Throughput Screening (HTS), onde são testadas milhares de moléculas para atividades biológicas de forma automatizada (RIENZO et al., 2021). Além disso, existe a abordagem quantitativa, que é uma técnica que é comumente usada para avaliar agentes toxicológicos. Nessa análise, amostras são analisadas em diferentes quantidades, permitindo que o pesquisador identifique a dose ideal do medicamento ou as doses tóxicas do mesmo (COUTO et al., 2019) . A maior problemática envolvendo essa tecnologia é o custo de infraestrutura e das bibliotecas (HUGHES et al., 2011).
Com o passar dos anos, novas abordagens vêm sendo desenvolvidas, e devido aos dados produzidos por HTS, podemos desenvolver programas que conseguem filtrar informações relevantes no meio dos dados disponibilizados nesses bancos (WANG et al., 2012). Esse tipo de metodologia denominada in silico, permite o estudo de compostos para o desenvolvimento de novas terapias analisando estruturas tridimensionais de moléculas alvo e de seus ligantes. O uso dessa abordagem permite a identificação de novas moléculas candidatas sem a necessidade de ensaios in vitro ou in silico, reduzindo os custos no processo de drug discovery (COUTO et al., 2019).
O Bioassays Model Builder (Bambu) (https://github.com/omixlab/bambu-v2) é uma ferramenta desenvolvida durante o período de mestrado da aluna (agora de doutorado) Isadora Leitzke Guidotti, no Omixlab, laboratório coordenado pelo Prof. Dr. Frederico Schmitt Kremer, inserido no Programa de Pós-Graduação em Biotecnologia da Universidade Federal de Pelotas. A ferramenta visa selecionar moléculas com potencial farmacológico para o tratamento do câncer e pode ser personalizada para outras doenças-alvos. Essa seleção é feita através de algoritmos de machine learning (ML) com base nas características físico-químicas das moléculas.
Em vista disto, o propósito do presente projeto é melhorar a ferramenta Bambu, inserindo mais estudos de HTS de outros tipos de câncer e aumentar a acurácia através dos modelos de ML, além de realizar o desenvolvimento da interface web e assim disponibilizar a ferramenta na nuvem.
Metodologia
Obtenção dos dados
Os dados de estudos de HTS serão obtidos do banco de dados PubChem
(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/) com base em pesquisa no banco e na literatura a cerca de compostos químicos com atividade ativa contra os seguintes tipos de câncer: mama, próstata, pulmão, colorretal e estômago.
Treinamento dos modelos
Para o treinamento dos modelos e predição da atividade biológica e farmacológica será utilizada a ferramenta Bambu, desenvolvida pelo grupo de pesquisa (https://github.com/omixlab/bambu-v2).
Desenvolvimento da interface web
A interface web da ferramenta será desenvolvida utilizando HTML, Javascript e CSS, com uso dos frameworks React, Redux e Bootstrap para o front-end, e do framework Flask para o back-end.
Provisionamento
A ferramenta será implementada e disponibilizada na forma de um Software as a Service utilizando uma plataforma em Nuvem pública (Google Cloud Platform, Amazon Web Service ou Microsoft Azure, a ser definida durante o projeto).
Os dados de estudos de HTS serão obtidos do banco de dados PubChem
(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/) com base em pesquisa no banco e na literatura a cerca de compostos químicos com atividade ativa contra os seguintes tipos de câncer: mama, próstata, pulmão, colorretal e estômago.
Treinamento dos modelos
Para o treinamento dos modelos e predição da atividade biológica e farmacológica será utilizada a ferramenta Bambu, desenvolvida pelo grupo de pesquisa (https://github.com/omixlab/bambu-v2).
Desenvolvimento da interface web
A interface web da ferramenta será desenvolvida utilizando HTML, Javascript e CSS, com uso dos frameworks React, Redux e Bootstrap para o front-end, e do framework Flask para o back-end.
Provisionamento
A ferramenta será implementada e disponibilizada na forma de um Software as a Service utilizando uma plataforma em Nuvem pública (Google Cloud Platform, Amazon Web Service ou Microsoft Azure, a ser definida durante o projeto).
Indicadores, Metas e Resultados
- Aumentar a acurácia da ferramenta Bambu;
- Inserir mais estudos de HTS na ferramenta para que a mesma possa atuar na seleção de molécula para diferentes tipos de câncer;
- Realizar o desenvolvimento de uma interface web para a ferramenta;
- Disponibilização destas metodologias desenvolvidas em um framework capaz de ser provisionado de forma escalável na nuvem;
- Disponibilização de uma ferramenta (software) e metodologia para a seleção de moléculas químicas com potencial farmacológico para o tratamento de diferentes tipos de câncer com aplicações em pesquisa básica, aplicada e potencial exploração comercial pelo setor produtivo;
- O software e a metodologia serão descritos, após proteção de propriedade intelectual, em artigos as serem publicados em revistas científicas de relevância na área de bioinformática;
- Proteção da propriedade intelectual através do registro de programa de computador para a ferramenta a ser desenvolvida e proteção através de patente para as metodologias que apliquem este software no que tange a seleção de moléculas químicas com potencial farmacológico para o tratamento do câncer bem como outras abordagens com relevância para biotecnologia.
- Inserir mais estudos de HTS na ferramenta para que a mesma possa atuar na seleção de molécula para diferentes tipos de câncer;
- Realizar o desenvolvimento de uma interface web para a ferramenta;
- Disponibilização destas metodologias desenvolvidas em um framework capaz de ser provisionado de forma escalável na nuvem;
- Disponibilização de uma ferramenta (software) e metodologia para a seleção de moléculas químicas com potencial farmacológico para o tratamento de diferentes tipos de câncer com aplicações em pesquisa básica, aplicada e potencial exploração comercial pelo setor produtivo;
- O software e a metodologia serão descritos, após proteção de propriedade intelectual, em artigos as serem publicados em revistas científicas de relevância na área de bioinformática;
- Proteção da propriedade intelectual através do registro de programa de computador para a ferramenta a ser desenvolvida e proteção através de patente para as metodologias que apliquem este software no que tange a seleção de moléculas químicas com potencial farmacológico para o tratamento do câncer bem como outras abordagens com relevância para biotecnologia.
Equipe do Projeto
| Nome | CH Semanal | Data inicial | Data final |
|---|---|---|---|
| FREDERICO SCHMITT KREMER | 2 | ||
| GABRIEL LISTON DE MENEK | |||
| ISADORA LEITZKE GUIDOTTI | |||
| LUCAS MOCELLIN GOULART |