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A dermatite atópica é uma doença inflamatória crônica que comumente acomete a pele, sendo caracterizada por lesões pruríticas, edema, vermelhidão, escoriação, pápulas e nódulos subcutâneos (THOMSEN, 2014). Essa patologia multifatorial e complexa está relacionada ao comprometimento da barreira epidérmica, o qual pode ocasionar a penetração de agentes ambientais/alérgenos e a desregulação do sistema imunitário (ENGEBRETSEN; THYSSEN, 2016). Ainda, a dermatite atópica é um dos principais problemas de saúde não fatal associada à doenças de pele (SERRA- BALDRICH et al., 2017), tanto que a Organização Mundial de Alergias (2018) afirma que até 30% das crianças e 10% dos adultos possuem dermatite atópica no mundo, caracterizando um sério problema socioeconômico e de saúde (THOMSON; WERNHAM; WILLIAMS, 2018). Um estudo transversal relatou prevalência de dermatite atópica de 24% entre pacientes pediátricos de 0 a 5 anos, variando de 15% das crianças menores de 1 ano a 38% das crianças de 4 a 5 anos nos Estados Unidos (AL- NAQEEB et al., 2019). Especificamente no Brasil, o estudo Epidemiology of Children with Atopic Dermatitis Reporting on their Experience (EPI-CARE) demonstrou a maior prevalência em todas as faixas etárias analisadas (6 meses a 18 anos) em relação a outros países da América Latina, com prevalência geral de 20,1% (SILVERBERG et al., 2021). Corroborando com estes dados, a carga geral de dermatite atópica aumentou em países ou regiões localizadas na Ásia, África e América do Norte, cuja incidência e prevalência estão inversamente relacionadas ao desenvolvimento socioeconômico da população avaliada (XUE et al., 2022).
Clinicamente, um sintoma bastante característico da dermatite atópica é a coceira incessante que, aliada à sensação negativa da aparência física alterada pelas lesões cutâneas eczematosas, impõem uma carga psicológica intensa aos portadores e suas famílias (BUSKE-KIRSCHBAUM et al., 2001). De fato, as lesões cutâneas podem causar considerável sofrimento psicológico, reduzindo a qualidade de vida dos portadores e de suas famílias, o que predispõe à incidência de outras patologias inflamatórias bem como de complicações de cunho emocional (SERRA-BALDRICH et al., 2017). Evidências crescentes indicam que pacientes portadores desta doença sofrem com transtornos psicológicos, tais como ansiedade e depressão (YAGHMAIE et al., 2013; CHENG et al., 2015; EGEBERG et al., 2016). Corroborando com estes dados, foi evidenciado que mediadores inflamatórios na dermatite atópica também podem
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contribuir para o desenvolvimento da depressão (NICHOLAS et al., 2017; FARZANFAR et al., 2018). Particularmente, a incidência de distúrbios psiquiátricos entre pacientes dermatológicos é de 30% a 40% (GHOSH et al., 2013). Assim, a doença acomete o indivíduo de forma geral, não ficando restrita ao tecido prejudicado, mas se estendendo às desordens de caráter emocional.
Até o presente momento, a dermatite atópica não tem cura e, por esse motivo, o principal objetivo da terapêutica destina-se a proporcionar uma melhora na qualidade de vida dos portadores (BLOME et al., 2016). A terapia primária escolhida na clínica consiste na aplicação de corticoides tópicos, cuja potência varia de acordo com o grau de severidade das lesões, aliado ou não a outras abordagens farmacológicas (KAPUR; WATSON; CARR, 2018). Entretanto, o tratamento tópico apresenta diversos efeitos adversos locais e sistêmicos, como atrofia da pele, surgimento de estrias, supressão adrenal e aumento do risco de infecções por diferentes agentes etiológicos (DE LA O- ESCAMILLA; SIDBURY, 2020). Além disso, dependendo do quadro, o tratamento local pode não solucionar o agravo emocional desencadeado pela doença, reiterando a necessidade de abordagens terapêuticas que modulem múltiplos alvos. Desta forma, a busca pela melhor compreensão da fisiopatologia da doença, assim como por novas alternativas terapêuticas para o manejo clínico da dermatite atópica se tornam imprescindíveis.
Diante da complexidade da doença, moléculas multifuncionais com duas ou mais atividades biológicas complementares podem representar um avanço importante para o tratamento da dermatite de contato e comorbidades associadas. Nesse contexto, nosso grupo de pesquisa tem buscado elucidar as propriedades farmacológicas do 4- PSQ em diversos modelos experimentais. Os resultados obtidos até o momento revelaram que, entre outros efeitos, o 4-PSQ exerce ação anti-inflamatória (PINZ et al., 2016; SILVA et al., 2017) e antioxidante (PINZ et al., 2016; VOGT et al., 2018; LUCHESE et al., 2020), e apresenta característica multialvo, propriedades importantes no que concerne à fisiopatologia da dermatite atópica. Outro aspecto relevante é que o 4-PSQ exerce efeitos farmacológicos em distúrbios que afetam o sistema nervoso central em modelos pré-clínicos, reduzindo sintomas neuropsiquiátricos, como a ansiedade e a depressão (REIS et al., 2017; PALTIAN et al., 2020; RODRIGUES et al., 2021). De fato, um crescente corpo de evidências demonstra que a versatilidade do 4- PSQ merece atenção especial, podendo ser considerado promissor para o tratamento de distúrbios complexos, como a dermatite atópica.
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A inovação no ramo da pesquisa e desenvolvimento científico tem apostado cada vez mais em abordagens multidisciplinares que aliem diferentes áreas de interesse estratégico, o que se pode traduzir pela busca da associação da tecnologia farmacêutica na produção de formulações de base nanotecnológica contendo moléculas farmacologicamente ativas (KESKINBORA; JAMEEL, 2018; PATRA et al., 2018). Os sistemas nanoestruturados vêm sendo estudados por constituírem importantes estratégias para a incorporação de fármacos devido às diversas vantagens atribuídas à escala nanométrica do tamanho das estruturas, o que pode agregar aumento da estabilidade química e enzimática da substância ativa incorporada, controle da liberação de fármacos, aumento da biodisponibilidade de ativos devido à maior permeação do ativo nas camadas da pele, além da redução dos efeitos adversos (MATHES et al., 2016; PATRA et al., 2018).
Nos últimos anos, o estudo de abordagens nanotecnológicas para o tratamento de diferentes condições patológicas têm crescido no campo farmacêutico, especialmente no âmbito do desenvolvimento de formas farmacêuticas para administração cutânea (GHASEMIYEH; MOHAMMADI-SAMANI, 2020; TIWARI et al., 2021). A aplicação cutânea de formas farmacêuticas oferece diversas vantagens frente às outras vias, como uma conveniência e menor dor, aumento da adesão do paciente e da eficácia para fármacos com baixa biodisponibilidade oral, além da possibilidade de evitar o metabolismo de primeira passagem e diminuir efeitos adversos sistêmicos (GOYAL et al., 2016; IQBAL; ALI; BABOOTA, 2018). Contudo, planejando a administração dos nanocarreadores pela via cutânea, faz-se necessário contornar o fato de que são produzidas como formas farmacêuticas líquidas, cuja aplicação fica limitada do ponto de vista tecnológico, sensorial e farmacológico (AMASYA, 2021). Assim, estes sistemas nanoestruturados podem ser encarados como um produto intermediário a ser utilizado no preparo de formas farmacêuticas finais para viabilizar a administração na pele, o que contempla tanto formulações de consistência semissólida, como hidrogéis (FERREIRA et al., 2020; GHIASI et al., 2019; MARCHIORI et al., 2017; SARI et al., 2020), e sólida, como filmes poliméricos (VOSS et al., 2018; ABDEL-RASHID et al., 2021; CERVI et al., 2021).
Neste tocante, a associação de compostos orgânicos de selênio e nanocarreadores é uma abordagem que tem se demonstrado relevante, visto que trabalhos recentes já comprovaram o aumento da estabilidade físico-química da molécula, melhoramento do perfil de biodistribuição tecidual e da ação farmacológica
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em diferentes modelos animais (SARI et al., 2022). De particular interesse para a presente proposta, hidrogéis contendo nanocápsulas carregadas com um organoselênio apresentaram ação farmacológica superior em relação ao composto livre em um modelo de inflamação induzida por radiação ultravioleta B em camundongos (SARI et al., 2020). Ainda, filmes poliméricos já foram avaliados frente ao modelo de dermatite atópica, utilizando o 4-PSQ como molécula modelo. Os resultados demonstraram melhora terapêutica similar ou maior que a dexametasona (controle positivo), comprovando a eficácia do 4-PSQ e reforçando seu potencial para o propósito em questão. Nesse sentido, tais dados indicam fortemente que o desenvolvimento de formulações de base nanotecnológica contendo o 4-PSQ voltadas para aplicação cutânea é uma proposta, além de inédita, bastante promissora.
Desta forma, razões importantes persistem para a ampliação destes estudos. O desafio desta proposta é ampliar o conhecimento a respeito de possíveis marcadores bioquímicos e moleculares da dermatite atópica, assim como o potencial efeito do 4- PSQ no manejo terapêutico desta condição e de comorbidades associadas, como a ansiedade e depressão. Os efeitos do 4-PSQ a partir de sua administração por via cutânea serão investigados em mais detalhes. Com o objetivo de propor uma possível forma farmacêutica, o 4-PSQ será nanoencapsulado e associado em dispositivos sólidos e semissólidos, como filmes poliméricos e hidrogéis de base nanotecnológica, e sua performance avaliada.

Serão preparados diferentes sistemas nanoestruturados do tipo nanoemulsões e nanocápsulas através do método de emulsificação espontânea (BOUCHEMAL et al., 2004) e precipitação do polímero pré-formado (FESSI et al., 1989), respectivamente. O 4-PSQ será sintetizado de acordo com metodologia descrita por Duarte e colaboradores (2017) no Laboratório de Síntese Orgânica do Instituto Federal de Educação, Ciência e Tecnologia Sul-rio-grandense (IFSul), campus Pelotas. Todos os experimentos descritos nesta proposta serão conduzidos de acordo com as normas da Comissão de Ética e Bem-Estar Animal da UFPel. Serão utilizados camundongos machos e fêmeas da linhagem Balb-c com 2 meses de idade provenientes do Biotério Central da UFPel. Os sistemas nanoestruturados serão devidamente caracterizados e avaliados frente a um modelo experimental de dermatite atópica induzida por 2,4-dinitroclorobenzeno. Os animais serão avaliados quanto ao comportamento e serão realizadas análise bioquímicas para determinar o processo inflamatório e o estresse oxidativo.

Tendo em vista o design experimental delineado, espera-se melhor elucidar o envolvimento de marcadores oxidativos e inflamatórios na dermatite atópica e comorbidades associadas, tendo em vista a relação entre os processos inflamatórios cutâneos e o impacto a nível central. Ainda, pretende-se identificar uma nova abordagem terapêutica para o tratamento desta condição, explorando o preparo de dispositivos sólido e semissólido de base nanotecnológica a ser aplicado por uma via de administração estratégica para a condição, primando pela inovação científica e tecnológica. Com o desenvolvimento desta proposta almeja-se envolver alunos de iniciação científica e pós-graduação, gerando trabalhos de conclusão de curso, dissertações e teses relacionadas com o tema. Pretende-se também realizar o depósito de patentes e publicar os resultados obtidos em periódicos científicos de abrangência internacional.