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O perfil de dieta e estilo de vida está associado à infertilidade ovulatória e à redução da fecundidade [1-4]. Além disso, padrões alimentares podem levar a uma redução da sensibilidade à insulina [5-8] e aumento da atividade inflamatória [6], o que pode resultar em infertilidade e redução da reserva ovariana por meio da ativação da via mTOR [9,10].
A reserva ovariana consiste principalmente de folículos primordiais contendo o oócito e uma camada de células pré-granulosas. Esses folículos são continuamente recrutados em um processo irreversível, levando à depleção da reserva ovariana e início da menopausa em mulheres [11]. A ativação dos folículos primordiais é regulada por uma interação de vários ciclos celulares e vias de crescimento. A ativação do mTORC1 nas células pré-granulosas do folículo primordial aumenta a expressão do KITL, que se liga ao receptor KIT na superfície do oócito. Isso ativa a via PI3K/AKT no oócito, culminando na fosforilação do FOXO3a no núcleo e ativação do folículo primordial [11, 12]. Curiosamente, as vias mTOR e FOXO são amplamente reconhecidas por mediar os efeitos de dietas restritivas na expectativa de vida [19]. No entanto, os papéis específicos dessas dietas no envelhecimento ovariano permanecem obscuros.
Poucos estudos indicam que o alto consumo de gordura saturada e açúcar prejudica a função ovariana [16], e ainda não existem estudos relacionando esse perfil dietético a um aumento dos níveis de mTOR ou a ativação de folículos primordiais no ovário. Além disso, embora os padrões alimentares pobres em açúcar e com um perfil adequado de lipídeos sejam conhecidos por melhorar a fertilidade em estudos observacionais [17], os mecanismos de ação e o impacto no envelhecimento ovariano ainda são pouco compreendidos. Além disso, os estudos geralmente utilizam dieta padrão para restauração da fertilidade, não analisando componentes isolados para a redução ou aumento do envelhecimento ovariano, tornando a descoberta de mecanismos de ação mais complexa.
Embora intervenções dietéticas sejam amplamente discutidas e utilizadas como estratégias de primeira linha de cuidados pré-concepcionais, com o intuito de promover a saúde metabólico-reprodutiva de mulheres que planejam uma gravidez [19], faltam diretrizes claras de cuidados dietéticos pré-concepcionais. De fato, os estudos disponíveis em modelos animais são escassos nesse tópico, e pouco se conhece se a melhoria da saúde metabólica materna antes da concepção tem o potencial de melhorar ou mesmo restaurar a qualidade dos oócitos que já foram prejudicados durante as fases iniciais do crescimento folicular, sob condições metabólicas deletérias [20].
Um estudo investigou a qualidade dos carboidratos na fertilidade de mulheres, apontando que alimentos com alto índice glicêmico foram associados a um maior risco de infertilidade ovulatória, enquanto alimentos com baixo índice glicêmico foram associados a um risco reduzido dessa condição [21]. Nesse estudo, foi encontrada uma associação positiva entre a qualidade do carboidrato e a infertilidade ovulatória em mulheres [21]. Além disso, já é estabelecido que a sensibilidade à insulina é um fator determinante na função ovulatória e na fertilidade [22,23,24]. Dessa forma, a qualidade dos carboidratos na dieta contribui para a piora do metabolismo da glicose, afetando a demanda ou sensibilidade à insulina [25]. No entanto, em nenhum desses estudos foram analisados marcadores de envelhecimento ovariano.
Estudos in vitro mostraram que os ácidos graxos são substratos importantes nos eventos reprodutivos iniciais, incluindo a maturação do oócito [26] e a implantação do embrião [27]. Além disso, estudos em animais e humanos sugerem que os ácidos graxos poliinsaturados podem afetar especificamente a fertilidade, por meio de efeitos na qualidade do oócito e na implantação do embrião [28, 29]. No entanto, não existem estudos que investiguem o papel dos ácidos graxos no envelhecimento ovariano e, portanto, é necessária a investigação se uma dieta rica em gordura saturada com baixo teor de ácidos graxos insaturados seria responsável pela ativação dos folículos primordiais. Um estudo investigou em camundongos os efeitos adversos da dieta do tipo ocidental na qualidade dos oócitos, revelando que camundongos alimentados com essa dieta apresentaram prejuízos significativos na qualidade dos oócitos. Essas alterações podem afetar negativamente a capacidade dos oócitos em serem fertilizados e se desenvolverem adequadamente após a fertilização [30]. No entanto, não existem estudos que analisem qual macronutriente isolado, presente no padrão dietético ocidental, teria maior relação com o envelhecimento ovariano e a saúde reprodutiva no período pré-concepcional.
Em geral, essas evidências sugerem que o papel das gorduras saturadas e açúcares é central nos padrões alimentares ocidentais, os quais possuem maiores chances de levar à infertilidade. No entanto, faltam evidências sobre o impacto desses nutrientes na ativação do mTOR nas células da granulosa dos folículos primordiais e no envelhecimento ovariano. Uma melhor compreensão do papel do padrão dietético com elevados níveis de gordura saturada e carboidratos de alto índice glicêmico na ativação do mTOR fornecerá informações importantes para futuros estudos clínicos que avaliam uma dieta saudável na extensão da vida reprodutiva.

Camundongos fêmeas (n=48) da linhagem C57BL/6 com idade de três meses serão mantidos sob condições controladas. Os animais serão divididos em quatro grupos (n=12/grupo), respectivamente, da seguinte maneira: 1) grupo com dieta rica em gordura saturada e carboidratos de alto índice glicêmico (HSF + HGI); 2) grupo com dieta rica em gordura saturada e baixa em carboidratos de alto índice glicêmico (HSF + LGI); 3) grupo com dieta pobre em gordura saturada e rica em carboidratos de alto índice glicêmico (LSF + HGI); 4) grupo controle, baixa em gordura saturada e carboidrato de alto índice glicêmico (CTRL);. Todas as dietas serão elaboradas pelos próprios pesquisadores utilizando os ingredientes baseada em modificações do padrão AIN-93 [39].
A proteína será mantida próximo à quantidade padrão AIN-93 [39] em todas as dietas. Os quatro grupos receberão uma dieta isocalórica. Dietas ricas em carboidratos de alto índice glicêmico (LSF + HGI, HSF + HGI) terão um teor de carboidratos de alto índice glicêmico maior e uma proporção de 10% do teor calórico advindo de frutose, simulando uma dieta padrão ocidental [40]. As dietas ricas em gordura saturada (HSF + HGI, HSF + LGI) serão elaboradas com uma quantidade maior de gordura saturada, provinda de banha de porco, e uma menor quantidade de óleos vegetais (soja + oliva). Os tratamentos terão duração de três meses. Os dados de consumo alimentar e peso corporal serão coletados uma vez por semana. Aos 6 meses, todas as fêmeas (n=48) serão sincronizados com injeções de eCG e 48 hs depois hCG, acasaladas com machos de 3 meses (n=24) na proporção de 1:2 [36]. Após 72 hs da injeção de hCG, os camundongos serão sacrificados após jejum de 4 horas [37]. Ovários, fígado, músculo e tecido adiposo serão dissecados, pesados e armazenados a -80oC e solução de paraformaldeído 4%. Os ovidutos serão coletados para lavagem e coleta dos embriões. Os machos serão eutanasiados após o período de acasalamento.

Esperamos com esse projeto a publicação de um artigo cientifico em revista indexada quais A1, formação de uma doutora na área, além de diversos resumos em congressos locais e internacionais.